全身性輪狀病毒(RV)感染給新生兒帶來了巨大的健康挑戰(zhàn)，但其潛在的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。

2025年12月8日，廣州醫(yī)科大學(xué)張玉霞、陳章華、溫哲、周文浩共同通訊在Immunity（IF=26.3）在線發(fā)表題為“A dysregulated hepcidin-iron axis impairs antiviral immunity and induces lethal liver pathology in neonates”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素-鐵軸失調(diào)損害抗病毒免疫并誘導(dǎo)新生兒出現(xiàn)致死性肝臟病變。該研究首次系統(tǒng)揭示了新生兒系統(tǒng)性輪狀病毒感染，鐵代謝紊亂導(dǎo)致抗病毒免疫失效及肝損傷的核心機(jī)制，并為膽道閉鎖等新生兒疾病提供了新的治療靶點(diǎn)。

輪狀病毒(RVs)是一種雙鏈RNA (dsRNA)病毒，可在全球5歲以下兒童中引發(fā)危及生命的胃腸炎。它們感染腸細(xì)胞，通過腸細(xì)胞破壞、腸分泌和腸神經(jīng)系統(tǒng)激活引發(fā)腹瀉。目前有兩種美國許可的口服疫苗:RotaTeq(2/4/6個(gè)月時(shí)注射3劑)和Rotarix(2/4個(gè)月時(shí)注射2劑)，可分別將5歲以下兒童的胃腸炎發(fā)病率降低68.4%和63.6%。RV還會(huì)導(dǎo)致全身性感染，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝炎、膽汁淤塞、膽道閉鎖（BA）、1型糖尿病（T1D）、呼吸系統(tǒng)疾病、心肌炎、腎衰竭和血小板減少。然而，疫苗接種無法保護(hù)全身性癥狀，如1型糖尿病或白發(fā)性疾病。理解系統(tǒng)性發(fā)病機(jī)制對于改善嬰兒疾病管理至關(guān)重要。

雖然輪狀病毒通常會(huì)在較大的兒童中引起自限性胃腸炎，但新生兒會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的表現(xiàn)，包括血性粘液樣大便和不穩(wěn)定的生命體征，但仍未受到當(dāng)前疫苗接種方案的保護(hù)。輪狀病毒與新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)嬰兒(3-28天)的病理性黃疸有關(guān)，其嚴(yán)重性與年齡相關(guān)，在鼠模型中重現(xiàn):新生BALB/c小鼠(0-2天)出現(xiàn)鋇樣膽道梗阻，而較大的幼鼠(4-14天)僅出現(xiàn)腹瀉，成年鼠(> 21天)仍無癥狀。免疫功能正常的宿主新生兒對全身感染易感性的機(jī)制仍不清楚。

機(jī)理模式圖（圖源自Immunity）

BA是一種梗阻性膽管疾病，每5，000–18，000名新生兒中就有1人患有該病。雖然有些病例表現(xiàn)出先天性肝外異常，但BA通常是非孟德爾遺傳的，類似于一種復(fù)雜的性狀，其病因包括新生兒感染、免疫調(diào)節(jié)障礙和遺傳易感性。盡管標(biāo)準(zhǔn)的Kasai肝門腸吻合術(shù)可緩解膽管梗阻，但BA嬰兒患者經(jīng)常出現(xiàn)并發(fā)癥，如生物失調(diào)、病理生物積聚和復(fù)發(fā)性細(xì)菌性膽管炎，大多數(shù)患者也是如此盡管病毒感染與BA發(fā)病有關(guān)，但RV與膽汁淤積和肝衰竭的聯(lián)系機(jī)制仍不清楚。

在這里，研究人員表明，在RV感染的新生小鼠和膽道閉鎖(BA)嬰兒中，發(fā)現(xiàn)持續(xù)的I型干擾素(IFN-I)信號上調(diào)肝細(xì)胞和TREM2+巨噬細(xì)胞中hepcidin的表達(dá)。這損害了SLC40A1介導(dǎo)的鐵排泄，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和鐵下垂介導(dǎo)的組織損傷。在骨髓細(xì)胞Slc40a1缺陷的小鼠中，鐵積累促進(jìn)了庫普弗細(xì)胞中RV復(fù)制和IFN-I活化。阻斷IFN-I-hepcidin信號和鐵螯合減少小鼠RV誘導(dǎo)的組織損傷。葉酸抑制小鼠的IFN-I-hepcidin-鐵信號傳導(dǎo)，在一項(xiàng)開放性臨床試驗(yàn)中，BA嬰兒補(bǔ)充葉酸可降低膽管炎和肝移植率。該研究表明鐵調(diào)素-鐵失調(diào)在新生兒RV感染中起著關(guān)鍵作用，并揭示了BA和其他RV相關(guān)新生兒疾病的治療靶點(diǎn)。

本研究由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心牽頭，聯(lián)合國內(nèi)外多家研究機(jī)構(gòu)共同完成。徐艷慧、陳西茜、方榕麗、王曉蕾、張艷芳為共同第一作者。張玉霞教授、陳章華教授、溫哲教授和周文浩教授為共同通訊作者。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00503-5