作者：Tony

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率均位居首位的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最主要的病理類型。EGFR突變是NSCLC中最常見的驅(qū)動(dòng)基因突變，尤其在亞洲人群和肺腺癌患者中占有很高比例。針對這一靶點(diǎn)，吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼等EGFR-TKIs的開發(fā)與應(yīng)用極大地改善了患者預(yù)后，目前已成為標(biāo)準(zhǔn)治療策略。

然而，EGFR-TKIs的臨床應(yīng)用始終面臨著耐藥的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。無論是第一、二代藥物使用后出現(xiàn)的T790M耐藥突變，還是作為當(dāng)前主力方案的第三代EGFR-TKIs，最終都難以避免疾病進(jìn)展的命運(yùn)。耐藥機(jī)制的復(fù)雜性和多樣性，使得EGFR-TKIs治療失敗后的策略選擇成為決定患者后續(xù)生存獲益的關(guān)鍵。

為了能更好地應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，臨床專家制定了《EGFR-TKIs耐藥后應(yīng)對策略及標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制中國專家共識(shí)（2025版）》，以期幫助患者突破耐藥瓶頸，最大程度地延長生存期并提高生活質(zhì)量。

共識(shí)解讀

共識(shí)推薦1：

患者服用EGFR-TKIs期間，建議定期做常規(guī)復(fù)查，進(jìn)行頸胸腹部（包括腎上腺）增強(qiáng)或平掃CT（頸部淋巴結(jié)及腹部檢查可考慮超聲），如有癥狀惡化隨時(shí)復(fù)查。隨訪頻率可根據(jù)治療階段和臨床情況調(diào)整。目前隨訪方案主要基于臨床經(jīng)驗(yàn)，未來需更多循證依據(jù)優(yōu)化。（證據(jù)級別：V類；推薦級別：強(qiáng)推薦）

（V類：非對照的單臂臨床研究、病例報(bào)告、專家意見；強(qiáng)推薦：90%及以上專家投票同意）

解讀：

規(guī)律地監(jiān)測原發(fā)與高頻轉(zhuǎn)移病灶。共識(shí)將頸、胸、腹部（包括腎上腺） 的CT檢查作為隨訪的基石，這與肺癌的轉(zhuǎn)移規(guī)律高度吻合；建議每2~3個(gè)月1次的復(fù)查頻率，能在療效評估與及時(shí)發(fā)現(xiàn)進(jìn)展之間取得平衡。

重點(diǎn)防控腦轉(zhuǎn)移與骨轉(zhuǎn)移。無腦轉(zhuǎn)移的患者建議顱腦MRI每半年1次；已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（無癥狀）為每2~3個(gè)月1次；已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（有癥狀）則根據(jù)臨床表現(xiàn)不定期監(jiān)測。無骨轉(zhuǎn)移的患者，通過常規(guī)CT/MRI觀察，避免過度檢查；一旦出現(xiàn)癥狀惡化或疾病進(jìn)展，則啟動(dòng)骨掃描，以明確是否存在新發(fā)骨轉(zhuǎn)移。

基于經(jīng)驗(yàn)，尋求循證優(yōu)化。共識(shí)坦誠指出，當(dāng)前的隨訪方案“主要基于臨床經(jīng)驗(yàn)”，既指出了當(dāng)前推薦的實(shí)用性，也揭示了尚缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來定義最優(yōu)的間隔時(shí)間和檢查手段，這需要在未來進(jìn)一步強(qiáng)化。

共識(shí)推薦2：

對于EGFR-TKIs耐藥的患者，推薦二次活檢和基因檢測。若組織標(biāo)本不可及，可考慮液體活檢。根據(jù)基因檢測結(jié)果，識(shí)別耐藥機(jī)制，及時(shí)調(diào)整方案。（證據(jù)級別：Ⅰ類；推薦級別：強(qiáng)推薦）

（Ⅰ類：證據(jù)來自至少一項(xiàng)質(zhì)量較高的大型隨機(jī)對照研究或嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)試驗(yàn)薈萃分析；強(qiáng)推薦：90%及以上專家投票同意）

解讀：

耐藥后的首要?jiǎng)幼?，推薦二次檢測。共識(shí)開宗明義，推薦EGFR-TKIs耐藥患者進(jìn)行二次活檢和基因檢測，將檢測提升到與初診時(shí)同等重要的高度。在組織標(biāo)本不可及的情況下，液體活檢（可從外周血或胸、腹腔積液中提取循環(huán)腫瘤DNA）被作為有效的補(bǔ)充手段，這種“組織優(yōu)先，液體補(bǔ)充”的原則，確保了大多數(shù)患者都能獲得再次分型的機(jī)會(huì)。

從關(guān)鍵靶點(diǎn)到全景多基因檢測。對于第一、二代EGFR-TKI耐藥，明確T790M是必檢的關(guān)鍵耐藥靶點(diǎn)，并特別指出當(dāng)ctDNA檢測為陰性時(shí)，仍需努力獲取組織進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)，建議在成本可接受的情況下，采用NGS或多基因RT-PCR進(jìn)行多基因檢測，一次性檢測包括MET擴(kuò)增、BRAF突變、ALK/RET/ROS1重排等多種已知耐藥機(jī)制，且NGS還可以明確區(qū)分第三代EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)的EGFR T790M/C797S順式或反式突變，更好地指導(dǎo)后續(xù)治療策略。

腫瘤微環(huán)境在耐藥后的動(dòng)態(tài)演變。多項(xiàng)研究證實(shí)，EGFR-TKIs耐藥后，腫瘤微環(huán)境會(huì)發(fā)生免疫抑制性重塑，一方面，提示EGFR-TKIs治療階段無進(jìn)展生存期（PFS）較長的患者，其腫瘤微環(huán)境可能更具“免疫激活”特征，或許是探索聯(lián)合免疫治療的優(yōu)勢人群；另一方面，解釋了為何部分患者可能從“靶向+免疫”聯(lián)合治療中獲益，為未來探索新的聯(lián)合策略提供依據(jù)。

共識(shí)推薦3：

EGFR-TKIs治療后的進(jìn)展模式可分為非廣泛進(jìn)展（寡進(jìn)展或局部進(jìn)展）和廣泛進(jìn)展，對于不同進(jìn)展模式需要采取不同的應(yīng)對策略。針對寡進(jìn)展，可考慮繼續(xù)原EGFR-TKIs治療聯(lián)合局部治療。針對廣泛進(jìn)展，需調(diào)整治療方案，推薦結(jié)合不同耐藥機(jī)制，選擇相應(yīng)的治療策略。（證據(jù)級別：Ⅰ類；推薦等級：強(qiáng)推薦）

解讀：

分層管理，精準(zhǔn)應(yīng)對。共識(shí)將復(fù)雜的進(jìn)展模式簡化為非廣泛進(jìn)展（包含寡進(jìn)展和局部進(jìn)展）與廣泛進(jìn)展，如將寡進(jìn)展定義為“不超過3個(gè)受累器官且病灶總數(shù)≤5個(gè)”，避免因定義模糊導(dǎo)致的決策差異，同時(shí)推薦全身18F-FDG PET-CT作為評估進(jìn)展模式的首選方法，在條件受限時(shí)患者也至少應(yīng)完成胸腹部增強(qiáng)CT。

非廣泛進(jìn)展，繼續(xù)原TKI治療+局部根治。一項(xiàng)奧希替尼治療后寡進(jìn)展的研究顯示，接受立體定向放療（SBRT）鞏固治療組中位PFS顯著優(yōu)于未接受組，分別為17.2和11.3個(gè)月。不過，雖然此策略能延長當(dāng)前EGFR-TKIs的有效時(shí)間，但更適用于原TKI仍然對大部分病灶有效，僅有個(gè)別病灶“脫穎而出”產(chǎn)生耐藥的情況。

廣泛進(jìn)展，需更換系統(tǒng)性治療方案。當(dāng)出現(xiàn)全身性、多部位的顯著進(jìn)展時(shí)，表明當(dāng)前EGFR-TKIs已全面失效，應(yīng)立即更換系統(tǒng)性治療方案，這時(shí)需根據(jù)“共識(shí)推薦2”建議，根據(jù)檢測出的耐藥機(jī)制選擇合適方案。

共識(shí)推薦4：

耐藥機(jī)制分為EGFR依賴性耐藥、EGFR非依賴性耐藥和耐藥機(jī)制不明，不同的機(jī)制應(yīng)給予相應(yīng)的治療建議。（證據(jù)級別：Ⅰ類；推薦等級：強(qiáng)推薦）

解讀：

原發(fā)與繼發(fā)的不同耐藥時(shí)序。原發(fā)性耐藥指治療“從一開始就無效”，提示EGFR突變患者腫瘤內(nèi)存在復(fù)雜的分子背景（如TP53、RB1、PTEN等共突變），削弱了EGFR-TKIs的療效。繼發(fā)性耐藥指治療“從有效變?yōu)闊o效”，是腫瘤在藥物壓力下“進(jìn)化”的結(jié)果，其機(jī)制多樣，但均可歸入共識(shí)建立的EGFR依賴性、非依賴性、不明這三大類。

EGFR依賴性耐藥（靶點(diǎn)自身變異）。EGFR基因本身產(chǎn)生了新的突變，就像一把鎖換了新的鎖芯。如第一、二代EGFR-TKI耐藥后的 T790M突變，以及第三代奧希替尼耐藥后的 C797S突變等，通?？梢該Q用或聯(lián)合下一代能克服這個(gè)新突變的TKI。

EGFR非依賴性耐藥（腫瘤另辟蹊徑）。腫瘤細(xì)胞激活了其他信號通路來繞過被抑制的EGFR，主要包括三類：①旁路激活，如MET擴(kuò)增、ALK融合等其他驅(qū)動(dòng)基因被激活；②下游通路激活，如KRAS、BRAF等EGFR下游信號節(jié)點(diǎn)發(fā)生突變；③組織學(xué)轉(zhuǎn)化，如轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌，其驅(qū)動(dòng)機(jī)制完全脫離EGFR。

共識(shí)推薦5：

針對第一、二代EGFR-TKIs治療進(jìn)展后產(chǎn)生的T790M突變，建議選擇第三代EGFR-TKIs。（證據(jù)級別：Ⅰ類；推薦等級：強(qiáng)推薦）

解讀：

經(jīng)典且成熟的精準(zhǔn)治療路徑。這項(xiàng)共識(shí)是“共識(shí)推薦4”中耐藥機(jī)制理論在臨床實(shí)踐中最直接、最成功的應(yīng)用，精準(zhǔn)對應(yīng)了“EGFR依賴性耐藥”中的T790M突變這一特定場景，并給出了明確的治療答案。如奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、利厄替尼等進(jìn)行治療，中位PFS持續(xù)時(shí)間為10.1～13.7個(gè)月。

共識(shí)推薦6：

對于第三代EGFR-TKIs治療后產(chǎn)生的C797X突變等其他EGFR依賴性突變，目前后續(xù)治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足，可考慮以化療為基礎(chǔ)的治療或參加臨床試驗(yàn)。（證據(jù)級別：Ⅲ類；推薦等級：強(qiáng)推薦）

（Ⅲ類：前瞻性隊(duì)列研究；強(qiáng)推薦：90%及以上專家投票同意）

解讀：

缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案的“深水區(qū)”。當(dāng)?shù)谌鶨GFR-TKIs（如奧希替尼）耐藥后，出現(xiàn)如C797S等EGFR基因本身的再次突變時(shí)，共識(shí)以“循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足”進(jìn)行定性，坦誠地揭示了這是目前臨床實(shí)踐的空白點(diǎn)和難點(diǎn)，亟需新一代的治療策略。

探索“老藥新用”的可行性策略。缺乏明確有效的靶向方案時(shí)，化療仍是可供選擇之一。C797S單突變，可嘗試“回溯”使用第一、二代EGFR-TKI，部分患者可能有效。T790M/C797S反式突變，可采用 “第一代+第三代TKI” 聯(lián)合，但臨床效果不一。T790M/C797S順式突變，布格替尼聯(lián)合西妥昔單抗等非典型聯(lián)合方案顯示出初步療效。

前沿探索策略和臨床試驗(yàn)。雙抗藥物如埃萬妥單抗，同時(shí)靶向EGFR和MET通路，在C797S突變患者中顯示出40%的客觀緩解率，前景可期。第四代EGFR-TKIs，如BLU-945、EAI045等，專為克服C797X耐藥而設(shè)計(jì)，不過距離臨床應(yīng)用尚有距離。此外，在標(biāo)準(zhǔn)治療缺位的背景下，共識(shí)還推薦參加臨床試驗(yàn)，這也是患者最快接觸臨床新藥和解決當(dāng)前無藥可用的務(wù)實(shí)之舉。

共識(shí)推薦7.1：

對于旁路激活的非EGFR依賴性耐藥，如檢測到MET擴(kuò)增，建議選擇MET-TKIs聯(lián)合EGFR-TKIs。（證據(jù)級別：Ⅰ類；推薦等級：強(qiáng)推薦）

共識(shí)推薦7.2：

對于旁路激活的非EGFR依賴性耐藥，如檢測到非MET擴(kuò)增的情況，比如RET融合、BRAF V600E等，可嘗試聯(lián)合相應(yīng)靶向藥物或參加臨床試驗(yàn)。（證據(jù)級別：Ⅲ類；推薦等級：強(qiáng)推薦）

解讀：

雙靶聯(lián)合，分而治之。當(dāng)腫瘤通過激活EGFR以外的通路（如MET、HER2、RET等）產(chǎn)生耐藥時(shí)，其生長驅(qū)動(dòng)信號從“單引擎”變?yōu)椤半p引擎”。此時(shí)的策略是在繼續(xù)抑制原有EGFR信號的基礎(chǔ)上，同時(shí)抑制新出現(xiàn)的旁路信號。共識(shí)推薦的“EGFR-TKI + 另一通路TKI”的聯(lián)合模式，正是這一理念的具體實(shí)踐。

針對MET擴(kuò)增。III期SACHI研究證實(shí)，奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼的中位PFS對比化療為8.2個(gè)月 vs 4.5個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了66%，客觀緩解率（ORR）為58%。其他研究如MARIPOSA-2探索性分析，也支持采取聯(lián)合策略能帶來顯著獲益。

針對其他旁路機(jī)制。一旦通過基因檢測明確RET融合、BRAF V600E突變、HER2突變/擴(kuò)增、ALK融合等相對少見的旁路機(jī)制，積極嘗試相應(yīng)的靶向藥物聯(lián)合EGFR-TKI（如EGFR-TKI + 塞普替尼/RET抑制劑；EGFR-TKI + 達(dá)拉非尼+曲美替尼/BRAF/MEK抑制劑組合；EGFR-TKI + 德曲妥珠單抗/HER2 ADC等）是合理的探索方向。同時(shí)，共識(shí)再次強(qiáng)調(diào) “參加臨床試驗(yàn)” 的重要性。

共識(shí)推薦8：

對于組織學(xué)轉(zhuǎn)化的非EGFR依賴性耐藥，可以在活檢明確病理類型后，根據(jù)相應(yīng)病理類型的指南推薦選擇相應(yīng)治療方案，或選擇以化療為基礎(chǔ)的治療、EGFR-TKIs+局部治療等。（證據(jù)級別：Ⅳ類；推薦等級：強(qiáng)推薦）

（Ⅳ類：回顧性隊(duì)列研究或病例對照研究；強(qiáng)推薦：90%及以上專家投票同意）

解讀：

腫瘤的“身份”轉(zhuǎn)變。組織學(xué)轉(zhuǎn)化（如肺腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌）是EGFR非依賴性耐藥的一種獨(dú)特形式。它并非通過基因突變旁路激活，而是腫瘤細(xì)胞發(fā)生了根本性的病理類型改變，驅(qū)動(dòng)模式從依賴EGFR信號轉(zhuǎn)為遵循新的病理類型（如小細(xì)胞肺癌）的生長規(guī)律。

再次病理活檢很重要。因?yàn)橛跋駥W(xué)無法判斷病理類型，僅憑基因檢測也無法替代病理診斷，只有通過再次活檢，才能確認(rèn)“身份”的轉(zhuǎn)變，避免因沿用原治療方案而延誤病情。RB1和TP53基因的共缺失是提示小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的一個(gè)重要分子特征。

制定個(gè)性化的治療路徑。一旦確診為轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌，治療策略應(yīng)轉(zhuǎn)化為以化療為基礎(chǔ)的治療。回顧性研究顯示，化療聯(lián)合免疫治療（如阿替利珠單抗）可能為這部分患者帶來生存獲益（中位OS為 20.2 vs 7.9個(gè)月），但這需更多前瞻性研究證實(shí)。共識(shí)提及了EGFR-TKIs + 局部治療（如放療）或 化療 + EGFR-TKIs 等模式，這可能適用于部分患者，尤其是那些在發(fā)生局部轉(zhuǎn)化的同時(shí)，體內(nèi)仍存在對EGFR-TKI敏感的腺癌成分的情況。

共識(shí)推薦9：

對于耐藥機(jī)制不明或未進(jìn)行耐藥檢測的患者，可選擇信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及含鉑化療、依沃西單抗聯(lián)合含鉑化療，埃萬妥單抗聯(lián)合含鉑化療等。對于免疫不耐受的患者，也可選擇含鉑化療或化療聯(lián)合貝伐珠單抗（非鱗癌）。對于EGFR-TKIs和含鉑治療后進(jìn)展的患者，可考慮蘆康沙妥珠單抗治療。（證據(jù)級別：Ⅰ類；推薦等級：強(qiáng)推薦）

解讀：

從“精準(zhǔn)靶向”到“廣譜強(qiáng)效”。耐藥機(jī)制不明時(shí)，意味著患者無法應(yīng)用“共識(shí)推薦7”中的雙靶策略。目前共識(shí)推薦的治療策略從傳統(tǒng)的“檢測-靶向”模式，轉(zhuǎn)向以免疫聯(lián)合療法和ADC為代表的、不依賴于單一耐藥機(jī)制的廣譜強(qiáng)效方案。

免疫聯(lián)合方案的突破。信迪利單抗+貝伐珠單抗+化療（ORIENT-31研究）和依沃西單抗+化療（HARMONi-A研究），中位PFS分別延長至7.2個(gè)月和7.06個(gè)月，將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了約50%。此外，雙抗藥物埃萬妥單抗聯(lián)合化療（MARIPOSA-2研究）同樣顯示出PFS獲益。

ADC藥物后線治療表現(xiàn)卓越。靶向TROP2的蘆康沙妥珠單抗對比化療（OptiTROP-Lung03研究），ORR為45.1% vs 15.6%，中位PFS為6.9個(gè)月 vs 2.8個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低64%。其他ADC藥物如Dato-DXd和HER3-DXd（Patritumab deruxtecan）也證實(shí)了在經(jīng)治EGFR突變?nèi)巳褐械娘@著獲益。

共識(shí)推薦10：

推薦定期進(jìn)行影像學(xué)檢查，對患者進(jìn)行個(gè)體化隨訪，根據(jù)疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)調(diào)整治療方案。鼓勵(lì)開展基于分子標(biāo)志物指導(dǎo)治療的臨床研究，探索適應(yīng)性治療模式（證據(jù)級別：Ⅲ類；推薦等級：強(qiáng)推薦）

解讀：

系統(tǒng)性與個(gè)性化并存的隨訪體系。共識(shí)為病情穩(wěn)定的患者提供了清晰的隨訪框架（每2～3個(gè)月一次），項(xiàng)目包括癥狀問詢、體格檢查、血清學(xué)標(biāo)志物和胸腹部增強(qiáng) CT 檢查。同時(shí)強(qiáng)調(diào)對 “出現(xiàn)新癥狀或癥狀加重者” 啟動(dòng)立即隨診。這種“定期+觸發(fā)”的雙軌模式，兼顧了常規(guī)監(jiān)測的系統(tǒng)性與應(yīng)對病情變化的靈活性。

ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測應(yīng)關(guān)注。APPLE研究指出，通過ctDNA監(jiān)測T790M突變來指導(dǎo)從一代TKI換用三代TKI的時(shí)機(jī)，可能獲得不劣于甚至優(yōu)于一線直接使用三代TKI的生存結(jié)局。AURA3和FLAURA研究則指出，治療早期（如第3周）ctDNA中EGFR突變的清除，是預(yù)測長期PFS的有力指標(biāo)，這有助于早期識(shí)別優(yōu)勢人群，或?qū)Ο熜Р患颜咛崆斑M(jìn)行干預(yù)。

從固定治療到“適應(yīng)性治療”的轉(zhuǎn)變。共識(shí)提出的“適應(yīng)性治療” 理念，這也是對傳統(tǒng)“持續(xù)治療直至進(jìn)展”模式的革新。其核心是根據(jù)生物標(biāo)志物和臨床特征，動(dòng)態(tài)地進(jìn)行治療升階、降階或適時(shí)暫停治療（藥物假期），為提升生存獲益和生活質(zhì)量、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)開辟了新路徑。

EGFR-TKIs耐藥，曾是橫亙在晚期肺癌患者求生之路上的一道高墻。但今天，這道墻正在被不斷瓦解。

根據(jù)對《共識(shí)》內(nèi)容的解讀，我們清晰地看到，面對耐藥，臨床對策已從過去的“被動(dòng)應(yīng)對”升級為“主動(dòng)管理”與“精準(zhǔn)反擊”。從耐藥機(jī)制的精細(xì)分型，到個(gè)體化隨訪監(jiān)測，再到針對性的聯(lián)合靶向、免疫治療以及“適應(yīng)性治療”策略——我們手中的“武器”不僅越來越多，更越來越精準(zhǔn)。

耐藥，不再是治療的終點(diǎn)，而恰恰是開啟下一段精準(zhǔn)治療征程的“信號燈”。科學(xué)的腳步從未停歇，對耐藥機(jī)制的深入理解，正催生著更多新藥與臨床試驗(yàn)不斷涌現(xiàn)。

請相信，每一次規(guī)范的隨訪復(fù)查，每一次精準(zhǔn)的基因檢測，都是在為贏得下一場戰(zhàn)役積累情報(bào)。醫(yī)患攜手，我們正將晚期肺癌推向可防、可治、可控的慢性病管理新時(shí)代！

參考文獻(xiàn)

[1] 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)，國家癌癥中心肺癌質(zhì)控專家委員會(huì). EGFR-TKIs耐藥后應(yīng)對策略及標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制中國專家共識(shí)[J]. 中國腫瘤臨床與康復(fù)，2025，32（9）：547-572. DOI：10.13455/j.cnki.cjcor.113494-20250721-0274.

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