2025年11月，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院雷群英團隊在Nature雜志發(fā)表題為Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy的研究論文，首次揭示胞質(zhì)乙酰輔酶A（AcCoA）作為信號代謝物，通過受體NLRX1調(diào)控線粒體自噬的新機制。

從表型上，短期禁食或抑制ACLY、SLC25A1等AcCoA合成相關(guān)酶，導(dǎo)致胞質(zhì)AcCoA水平下降，從而觸發(fā)線粒體自噬，確定AcCoA是調(diào)控線粒體自噬的關(guān)鍵信號分子。選好表型再定基因！通過全基因組CRISPR篩選，結(jié)合基因本體富集分析，鎖定NLRX1為關(guān)鍵受體；結(jié)合體內(nèi)外敲除/回補實驗證實NLRX1是AcCoA調(diào)控線粒體自噬的必需分子；結(jié)構(gòu)生物學(xué)與分子對接揭示AcCoA與NLRX1-LRR結(jié)構(gòu)域的直接結(jié)合機制。最后引藥入疾，突出轉(zhuǎn)化。

這項研究從代謝感知角度，首次建立“胞質(zhì)AcCoA → NLRX1受體 → 線粒體自噬”的信號軸，揭示了營養(yǎng)代謝調(diào)控細(xì)胞狀態(tài)的新途徑，也為克服KRAS抑制劑耐藥提供新的代謝干預(yù)靶點。整體研究邏輯嚴(yán)密、方法系統(tǒng)，從現(xiàn)象到機制、從基礎(chǔ)到臨床，干濕結(jié)合。這項研究的切入點很巧妙，從代謝入手，然后結(jié)合腫瘤代謝，引藥入疾。

腫瘤組織比正常組織代謝旺盛，即使氧供應(yīng)充分，腫瘤細(xì)胞也主要是以無氧糖酵解獲取能量，還可奪取正常組織的蛋白分解產(chǎn)物，合成腫瘤本身所需要的蛋白，并通過增加脂肪代謝供能。在腫瘤微環(huán)境中，免疫處于抑制狀態(tài)，改善腫瘤微環(huán)境，結(jié)合免疫檢查點抑制劑或許是未來的熱點研究方向之一。數(shù)年前，我們就跟大家分享過綜述Targeting Metabolism to Improve the Tumor Microenvironment for Cancer Immunotherapy，今天再跟果友一起做個復(fù)習(xí)。

圖1. 腫瘤微環(huán)境與免疫細(xì)胞代謝。 腫瘤微環(huán)境通常有營養(yǎng)競爭、低pH、缺氧和代謝物積累等特點。這會導(dǎo)致免疫細(xì)胞的免疫抑制或耐受表型，并促使免疫細(xì)胞更多依賴氧化磷酸化和脂肪酸氧化來滿足能量代謝需要。此外，腫瘤微環(huán)境會加速效應(yīng) T 細(xì)胞耗竭，增加免疫細(xì)胞的免疫檢查點表達(dá)，促進(jìn)Treg、M2樣及MDSCs的分化和積累，誘導(dǎo)產(chǎn)生獨特的髓系細(xì)胞亞群，稱為腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞 (TADCs)和腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞 (TANs)，這些細(xì)胞尚未被完全確定，但被認(rèn)為具有抑制或耐受表型。MDSCs，骨髓源性樹突狀細(xì)胞。

圖2.葡萄糖代謝途徑中的潛在治療靶點。(A) 免疫檢查點受體表達(dá)的增加往往是腫瘤微環(huán)境中的低糖、弱酸性或低乳酸造成的，這些免疫檢查點受體的參與導(dǎo)致糖酵解減少和線粒體脂肪酸 β-氧化增加這些表型特征。免疫檢查點阻滯劑治療可以恢復(fù)糖酵解，從而協(xié)助免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤功能。(B) 腫瘤微環(huán)境中乳酸積累通過M2巨噬細(xì)胞極化、MDSC浸潤、Treg存活、抑制 T 效應(yīng)功能促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞。通過抑制乳酸生成酶LDH、抑制乳酸轉(zhuǎn)運蛋白MCT1/4（單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白）或中和乳酸誘導(dǎo)的酸性來減少乳酸積累的策略已被證明在抗腫瘤免疫細(xì)胞方面是有效的。

圖3. 改變腫瘤微環(huán)境內(nèi)氨基酸代謝的有效策略。特定 T 細(xì)胞亞群依賴或獨立于氨酰胺酶，因此氨酰胺酶靶點可在 T 細(xì)胞群中發(fā)揮不同的作用。利用誘生型一氧化氮合酶（iNOS）而不是精氨酸酶 (ARG)的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出M1表型，它們的NO分泌促進(jìn) T 細(xì)胞外滲和歸巢對抗腫瘤。適應(yīng)性免疫細(xì)胞亞群，包括Tregs、耐受性DC（樹突細(xì)胞）和髓源系抑制細(xì)胞（MDSCs），都增加吲哚胺表達(dá)。靶向吲哚胺活性能抑制腫瘤內(nèi)這些免疫亞群。

圖4. 脂肪酸的操控。腫瘤微環(huán)境中脂肪酸的增加可導(dǎo)致免疫細(xì)胞內(nèi)脂滴的積累或促進(jìn)線粒體脂肪酸 β-氧化的發(fā)展。免疫抑制表型通常依賴線粒體脂肪酸 β-氧化作為產(chǎn)生能量的手段。研究發(fā)現(xiàn)，抑制CD36、脂滴積累或靶向脂肪酸合成酶可以改善依賴于線粒體脂肪酸 β-氧化的免疫抑制代謝。FASN，脂肪酸合成酶。

圖5. 腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞對缺氧的反應(yīng)。缺氧使巨噬細(xì)胞向M2樣表型轉(zhuǎn)移，促進(jìn)MDSC抑制功能，并減少樹突狀細(xì)胞的刺激效應(yīng)。靶向低氧敏感通路HIF并非免疫細(xì)胞特異性的，可能導(dǎo)致不同的抗腫瘤治療效果。HIF，低氧誘導(dǎo)因子。