在第二十屆上海國際乳腺癌論壇（SIBCS）上，來自全國各地的乳腺癌診療領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者齊聚申城，共謀乳腺癌診療發(fā)展的未來。本次論壇以“甘廿不忘，生生不息”為主題，旨在傳承老一輩專家的開拓精神，見證乳腺癌診療技術(shù)從循證醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展。

在這一學(xué)術(shù)盛會中，【腫瘤醫(yī)學(xué)論壇】有幸采訪了大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的李曼教授。李教授在乳腺癌診療領(lǐng)域有著豐富的臨床經(jīng)驗和深厚的學(xué)術(shù)造詣，尤其在激素受體陽性乳腺癌的診療方面見解獨到。以下是李教授在本次采訪中的精彩分享。

?特邀專家?

李曼 教授

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師

大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院腫瘤學(xué)科主任、教研室主任

I期臨床試驗病房主任

遼寧省特聘教授、遼寧省百千萬人才百人層次中國臨床腫瘤學(xué)會常務(wù)理事

中國抗癌協(xié)會乳腺腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌專家委員會常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常務(wù)委員

遼寧省醫(yī)學(xué)會腫瘤分會副主任委員

遼寧省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員

大連市醫(yī)學(xué)會腫瘤分會主任委員

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：您在本次會議對2025年激素受體陽性乳腺癌的診療進(jìn)行了全面“盤點”。如果讓您用幾個關(guān)鍵詞來概括過去一年中這一領(lǐng)域最顯著的進(jìn)展，會是什么？為什么？

李曼教授：

我認(rèn)為，過去一年激素受體陽性乳腺癌治療領(lǐng)域的顯著進(jìn)展可以用三個關(guān)鍵詞來概括。第一個關(guān)鍵詞是治療關(guān)口前移。我們看到CDK4/6抑制劑的應(yīng)用范圍正在擴大，從晚期激素受體陽性乳腺癌的一線治療逐漸向早期輔助強化治療邁進(jìn)，在高危人群中已取得較好的陽性結(jié)果，并且正在向中危激素受體陽性早期乳腺癌探索。同時，CDK4/6抑制劑在新輔助治療中的嘗試也日益增多。PARP抑制劑，如奧拉帕利，在取得晚期激素受體陽性且具有BRCA1/2基因突變?nèi)巳宏栃越Y(jié)果的基礎(chǔ)上，也逐漸向早期具有BRCA基因突變的高危乳腺癌患者推進(jìn)，OlympiA研究也顯示其在早期高危人群中的嘗試取得了陽性結(jié)果。此外，SERM類藥物也在從后線治療向晚期一線具有ctDNA檢測出ESR1突變的人群應(yīng)用邁進(jìn)。這些都體現(xiàn)了治療從后線向前線關(guān)口前移的趨勢，符合藥物發(fā)展的規(guī)律。

第二個關(guān)鍵詞是基于生物標(biāo)志物指導(dǎo)的精準(zhǔn)治療。這一趨勢在今年的早期和晚期乳腺癌治療中體現(xiàn)得淋漓盡致。在晚期乳腺癌的二線治療，即后CDK4/6抑制劑時代，我們不斷探索生物標(biāo)志物的指導(dǎo)價值：針對PIK3CA突變?nèi)巳菏褂肞I3K抑制劑；針對PAM通路、AKT通路改變的人群，使用AKT抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療；針對ESR1突變?nèi)巳海剿鱏ERM類藥物是單藥應(yīng)用，還是聯(lián)合CDK4/6抑制劑或mTOR抑制劑效果更優(yōu)；對于BRCA1/2基因突變的情況，PARP抑制劑也有很好的應(yīng)用前景。這種基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)治療在激素受體陽性晚期乳腺癌治療中越來越重要。

第三個關(guān)鍵詞是治療模式的改變。以往乳腺癌的治療，無論是一線還是早期治療，更傾向于“一刀切”。而現(xiàn)在，生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療日益凸顯其價值。這要求我們不斷轉(zhuǎn)換治療思路，也是未來激素受體陽性乳腺癌診療的發(fā)展方向。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：您在術(shù)前新輔助和術(shù)后輔助治療方面經(jīng)驗豐富。對于早期激素受體陽性乳腺癌患者，我們有哪些策略可以在治療初期就最大程度地預(yù)防或延遲內(nèi)分泌耐藥的發(fā)生？例如，是否可能通過某些生物標(biāo)志物識別高危人群并采取更積極的輔助治療方案？

李曼教授：

耐藥問題依然是臨床上面臨的主要挑戰(zhàn)之一。在努力實現(xiàn)治愈的前提下，目前能有效糾正耐藥的方法相對有限。我認(rèn)為，最關(guān)鍵的是在治療初期識別出具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的早期乳腺癌患者。傳統(tǒng)上，我們通過臨床病理特征來識別，如腫塊較大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多、存在脈管癌栓以及組織學(xué)分級較高等?，F(xiàn)在，越來越多地借助基因檢測手段更精準(zhǔn)地預(yù)測真正的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險人群，例如通過21基因檢測、MammaPrint 70基因檢測等，對識別出的高危人群進(jìn)行升階梯治療。展望未來，我們期望能通過血液檢測ctDNA來發(fā)現(xiàn)微小殘留病灶（MRD），從而及早轉(zhuǎn)換治療策略，這可能是逆轉(zhuǎn)耐藥的重要途徑。此外，多維度的強化治療方案也能在一定程度上解決耐藥問題。

隨著CDK4/6抑制劑在早期乳腺癌輔助強化治療中的廣泛應(yīng)用，我們對識別出的高危人群給予強化治療，能夠有效延長這部分患者的無病生存期。對于絕經(jīng)前的高危人群，使用卵巢功能抑制（OFS）也能讓這些年輕患者獲得更長的生存期。同時，延長內(nèi)分泌治療時間，無論是對于絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后人群，都力求使高危患者獲得更長的無病生存期，從而在一定程度上解決耐藥問題。

總之，在整體治療策略中，識別高危人群并進(jìn)行早期乳腺癌的輔助強化是基礎(chǔ)。未來，精準(zhǔn)篩選高危人群并有效逆轉(zhuǎn)耐藥將是解決耐藥問題的關(guān)鍵，其中通過血液ctDNA檢測微小殘留病灶并據(jù)此及早轉(zhuǎn)換治療方案，有望成為重要的解決之道。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：展望未來，您認(rèn)為激素受體陽性乳腺癌的診療范式將會發(fā)生怎樣革命性的變化？是會更依賴于聯(lián)合用藥，還是會出現(xiàn)某個全新的治療類別？

李曼教授：

以往乳腺癌治療更強調(diào)治愈疾病本身，現(xiàn)在則越來越強調(diào)個體化治療，針對不同個體的治療方案正在悄然變化。傳統(tǒng)的治療模式通常是先進(jìn)行內(nèi)分泌治療，出現(xiàn)耐藥后應(yīng)用CDK4/6抑制劑，再次耐藥后尋求后續(xù)方案。這種模式正在逐漸改變。當(dāng)前的治療更強調(diào)精準(zhǔn)化，不再局限于傳統(tǒng)模式，我們也在不斷探索新的治療靶點。我認(rèn)為未來的治療方式將更傾向于“模塊化”。我們可以探索出內(nèi)分泌治療模塊、CDK4/6抑制劑治療模塊、PARP抑制劑治療模塊以及口服SERM類治療模塊等。如何有效地組合、協(xié)同運用這些治療模塊，可能是未來的重要方向，這需要我們不斷轉(zhuǎn)換治療思路和模式。

另一方面，新藥研發(fā)層出不窮，具有全新治療機制的藥物不斷涌現(xiàn)。例如，蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)的研究正在改變傳統(tǒng)治療模式。傳統(tǒng)藥物通常是抑制蛋白功能，而PROTAC則像一種“分子膠水”，其目標(biāo)是靶向蛋白，將其標(biāo)記并通過細(xì)胞自身的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解掉，從而達(dá)到控制腫瘤發(fā)生發(fā)展的目的。PROTAC主要作用于雌激素受體（ER）蛋白，能夠抑制ER的點突變、共突變以及構(gòu)象變化，將其徹底水解清除，一方面使其無法再發(fā)揮作用，另一方面這種作用更為持久，有望取得非常好的治療效果。

在免疫治療領(lǐng)域，以往主要在探索三陰性乳腺癌中的應(yīng)用，現(xiàn)在越來越多的研究嘗試將免疫治療與CDK4/6抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于激素受體陽性乳腺癌。這種大膽探索已顯示出兩者聯(lián)合的效果：一方面抑制細(xì)胞周期，另一方面增強抗原提呈并激活T細(xì)胞，能起到協(xié)同增效的作用。因此，免疫治療在激素受體陽性乳腺癌領(lǐng)域也在不斷深入探索，新型免疫治療藥物的出現(xiàn)也為這一方向帶來了新的希望。

此外，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）也在激素受體陽性HER2陰性乳腺癌治療中進(jìn)行著改造和應(yīng)用。目前我們看到的主要是以HER2為靶點的ADC和以TROP2為靶點的ADC藥物在相關(guān)人群中嘗試，并在激素受體陽性HER2陰性（包括HER2低表達(dá)）人群中取得了更長的無病生存時間。目前雙靶點（如雙特異性抗體）的ADC藥物正在大膽嘗試中，并已在I/II期臨床研究中顯示出較好的治療效果?？梢灶A(yù)見，未來可能會出現(xiàn)針對TROP2和HER2的雙靶點特異性抗體ADC，以及更多以EGFR和HER2等為靶點的雙靶點特異性抗體ADC藥物。這些新型ADC藥物的不斷涌現(xiàn)，將有望更大程度地提高ADC藥物的療效。

以上這些都是未來發(fā)展的方向。在激素受體陽性HER2陰性乳腺癌領(lǐng)域，未來還會有更多新的治療模式涌現(xiàn)。更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物應(yīng)用以及個體化治療策略，將為晚期和早期乳腺癌患者帶來更多生的希望。

指導(dǎo)專家：李曼教授 編輯：momo

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