鈉離子是細(xì)胞內(nèi)含量最豐富的陽離子， 在維持細(xì)胞膜電位、調(diào)節(jié)胞內(nèi)滲透壓以及保障細(xì)胞正常生理功能方面發(fā)揮著 至關(guān)重要 的作用。為維持鈉離子穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞進(jìn)化出了精密而高效的調(diào)控體系，包括各類離子通道以及高度依賴能量的鈉鉀泵 。 然而，在多種病理條件下，如缺血性損傷、高滲應(yīng)激及器官衰竭等，細(xì)胞內(nèi)鈉離子可發(fā)生異常積聚，并與細(xì)胞死亡密切相關(guān)。但鈉離子過載如何被感知、如何驅(qū)動細(xì)胞死亡，其分子機(jī)制長期未明。

圍繞這一關(guān)鍵問題，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院鐘清研究團(tuán)隊開展了系統(tǒng)而深入的研究。團(tuán)隊 先于 2023 年報道，小分子化合物 Necrocide-1 （ NC1 ）可誘導(dǎo)一種不同于壞死性凋亡（ necroptosis ）、鐵死亡（ ferroptosis ）、焦亡（ pyroptosis ）及其他已知通路的細(xì)胞壞死形式【1】。通過全基因組 CRISPR-Cas9 篩選，研究人員進(jìn)一步鑒定出非選擇性單價陽離子通道 TRPM4 （ transient receptor potential cation channel subfamily M memb er 4 ）在 NC1 誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死中起關(guān)鍵作用，并證實 NC1 通過直接結(jié)合并持續(xù)性激活 TRPM4 ，引發(fā)顯著的 Na? 內(nèi)流，從而 驅(qū)動 細(xì)胞壞死的發(fā)生?；谶@一核心特征，該死亡方式被定義為一種以鈉離子過載為主要特征的新型細(xì)胞壞死形式——NECSO（ necrosis by sodium overload ）。研究還發(fā)現(xiàn)， NECSO 在表型上與能量衰竭誘導(dǎo)的壞死具有 高度 相似性【2】（ ） 。然而， NECSO 中的能量代謝特 征、能量狀態(tài)如何調(diào)控其發(fā)生，以及 TRPM4 介導(dǎo)的鈉離子內(nèi)流如何執(zhí)行這一死亡程序，仍有待闡明。

近日，鐘清團(tuán)隊與 清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平團(tuán)隊合作 在 Nature Communications 在線發(fā)表 了 題為

Sodium disrupts mitochondrial energy metabolism to execute NECSO

研究 人員 在對 NECSO 中的關(guān)鍵 事件（包括鈉離子內(nèi)流、 ATP 水平 變化及其 細(xì)胞 膜 損傷 ） 進(jìn) 行時序性 分析時發(fā)現(xiàn)， Na + 內(nèi)流在 NECSO 早期就發(fā)生， 證明其并非細(xì)胞死亡過程中的被動伴隨現(xiàn)象，而是直接觸發(fā) NECSO 的關(guān)鍵起始事件。 尤為值得注意的是， ATP 水平的下降同樣發(fā)生在 NECSO 的早期階段，而細(xì)胞膜泄漏（如 PI 攝取和 LDH 釋放）則明顯滯后，且進(jìn)程相對緩慢。這一特征提示：能量生成障礙可能是調(diào)控 NECSO 的核心環(huán)節(jié)，同時也暗示 NECSO 中的質(zhì)膜破裂并非瞬時、劇烈的過程，而是以相對“溫和”的方式逐步發(fā)生。功能性實驗進(jìn)一步支持了這一觀點 , 當(dāng)研究人員 通過補充 creatine 或 α- Lipoic acid 來促進(jìn) ATP 生成時， NECSO 可被顯著抑制，證明 ATP 的下降不是 NECSO 發(fā)生時的伴隨現(xiàn)象， 而是促進(jìn) NECSO 發(fā)生的重要因素 。

研究人員 進(jìn)一步通過 Seahorse 、 活細(xì)胞成像、 電鏡等手段 ， 證明 在 NECSO 中， ATP 生成的顯著下降主要源于線粒體功能障礙 。在 NECSO 早期階段，線粒體內(nèi)即 出現(xiàn)明顯 離子紊亂 （ 表現(xiàn)為線粒體 Na + 的增加及 Ca 2+ 的下降 ）， 伴隨著線粒體膜電位降低、耗氧率下降 及 線粒體 的 腫脹。 此外 ， 清華大學(xué)胡澤平團(tuán)隊 的 代謝組學(xué)分析 顯示 ，三羧酸循環(huán)（ TCA cycle ）相關(guān)代謝物在 NECSO 中 全面 累積，提示 TCA 循環(huán)受阻 。這些結(jié)果 均表明 NECSO 伴隨著嚴(yán)重的線粒體能量代謝障礙。

通過使用等滲的 NMDG? 置換 細(xì)胞外液中的 Na? 以阻斷 Na? 內(nèi)流，可顯著減輕 NECSO 中的線粒體損傷；而敲除 TRPM4 則能完全逆轉(zhuǎn) NECSO 所引起的線粒體損傷和能量代謝障礙。這些結(jié)果進(jìn)一步表明， NECSO 中的線粒體功能障礙和能量代謝異常均位于 TRPM4 介導(dǎo)的 Na + 內(nèi)流的下游。

NCLX 是位于 線粒體內(nèi)膜上的 關(guān)鍵 鈉鈣 交換 蛋白【3】， 它可被 胞漿中 增高的 Na + 激活。 研究 人員 發(fā)現(xiàn) TRPM4 介導(dǎo)的 胞漿 Na + 過載通過 激活 NCLX ， 導(dǎo)致線粒體內(nèi) Na + 增加 ，并同時 促進(jìn) 線粒體 Ca 2+ 流出 。 線粒體內(nèi) 累積 的 Na + 通過抑制線粒體復(fù)合物 II+III 的活性 ，從 而抑制氧化磷酸化 ； 而線粒體 Ca 2+ 是 TCA 循環(huán)內(nèi)多個 脫氫 酶的輔助因子【4】， 其減少 使 TCA 循環(huán)受到抑制， 最終導(dǎo)致 線粒體 ATP 生成能力下降 。

鈉鉀泵是位于細(xì)胞膜上維持細(xì)胞 Na + 穩(wěn)態(tài) 的核心 蛋白， 其 正常 運作高度依賴 ATP 供應(yīng) 。 匱乏的能量使得鈉鉀泵活性在 NECSO 中 受到 顯著 抑制， 進(jìn)而 誘發(fā) 細(xì) 胞內(nèi) 發(fā)生 “ 二次 ” 鈉離子過載，使得細(xì)胞內(nèi)離子梯度進(jìn)一步崩塌，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓增加、水分子大量涌入，最終導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、裂解。使用滲透性保護(hù)劑或 抑制 水通道蛋白 AQP4 （ 包括藥物抑制及 siRNA 干擾 ）， 均可以顯著抑制 NECSO 中的膜破裂。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)了能量生成是NECSO的重要調(diào)控因素，闡明了TRPM4介導(dǎo)的Na?內(nèi)流通過激活NCLX通道影響線粒體離子穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而抑制TCA循環(huán)和氧化磷酸化，導(dǎo)致能量匱乏，并進(jìn)一步使鈉鉀泵失活、細(xì)胞離子梯度崩塌，最終導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、裂解。

NECSO 拓展了我們對細(xì)胞死亡形式的理解 ， Na? 不 僅 是滲透壓和膜電位的調(diào)節(jié)者， 還可 作為一種能量代謝的調(diào)控因子，深度參與程序性 細(xì)胞 死亡 。 對 NECSO 分子通路的解析 ， 不僅為理解以 Na? 升高為特征的病理狀態(tài)提供了新的理論框架，也為缺血性損傷、感染及器官衰竭等相關(guān)疾病的干預(yù)策略提供了潛在的新靶點。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生 喬鈺惠 （ 現(xiàn)就職于 上海 交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海 兒童醫(yī)學(xué)中心） 為本論文的第一作者， 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 鐘清 研究員 、 清華大學(xué)藥學(xué)院 胡澤平 研究員 和 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 付婉 助理研究員 為 共同 通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-67181-x

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Zhang, J. et al. Necrocide 1 mediates necrotic cell death and immunogenic response in human cancer cells.Cell Death Dis14, 238 (2023).

2. Fu, W. et al. Persistent activation of TRPM4 triggers necrotic cell death characterized by sodium overload.Nat Chem Biol(2025).

3. Palty, R. et al. NCLX is an essential component of mitochondrial Na+/Ca2+ exchange.Proc Natl Acad Sci U S A107, 436-441 (2010).

4. Denton, R.M., Richards, D.A. & Chin, J.G. Calcium ions and the regulation of NAD+-linked isocitrate dehydrogenase from the mitochondria of rat heart and other tissues.Biochem J176, 899-906 (1978).

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