肥厚型心肌?。℉CM），可能引發(fā)猝死、心力衰竭、血栓栓塞等致命風(fēng)險(xiǎn)1 的“隱藏殺手”，再次迎來(lái)了創(chuàng)新療法。

12月17日，第二代心肌肌球蛋白抑制劑（CMI）星舒平?（阿夫凱泰片）正式獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)II-III級(jí)的梗阻性肥厚型心肌?。℉CM）成人患者，以改善運(yùn)動(dòng)能力和癥狀。這標(biāo)志著阿夫凱泰片是在中國(guó)實(shí)現(xiàn)“全球首發(fā)”的創(chuàng)新藥，中國(guó)的批準(zhǔn)早于美國(guó)與歐盟等全球其他國(guó)家與地區(qū)。

此次，阿夫凱泰片的成功獲批，為心肌肌球蛋白抑制劑在梗阻性HCM中的創(chuàng)新應(yīng)用打開了一扇新的大門。

但究竟梗阻性HCM為什么會(huì)發(fā)生？又是什么原因造就了阿夫凱泰片的創(chuàng)新？想要搞清這個(gè)問題，還得從HCM的分子機(jī)制及阿夫凱泰片的作用機(jī)制說(shuō)起。

HCM的根本原因：

一場(chǎng)心肌肌球蛋白引發(fā)的“過度內(nèi)卷”

肥厚型心肌病作為最常見的遺傳性心臟疾病2，可能引發(fā)猝死、心力衰竭、血栓栓塞等致命風(fēng)險(xiǎn)1。該疾病是青少年和運(yùn)動(dòng)員發(fā)生心臟性猝死最常見的病因之一1，同時(shí)，約43.5%的HCM患者會(huì)進(jìn)展為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭3。20%左右的患者會(huì)發(fā)生房顫，而房顫是HCM患者血栓栓塞的最常見原因3。值得關(guān)注的是，在所有肥厚型心肌病患者中，約三分之二屬于預(yù)后更差的梗阻性HCM2。對(duì)于這部分患者來(lái)說(shuō)，左心室流出道壓差（LVOT-G）升高是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，會(huì)進(jìn)一步加劇心功能損傷，相較于非梗阻性肥厚型心肌?。╪HCM）患者死亡率翻倍4。

心臟如同一臺(tái)永不停歇的“生命泵”，其跳動(dòng)依賴于心肌張弛有度的收縮與舒張。每個(gè)細(xì)胞內(nèi)含有大量由“肌節(jié)”串聯(lián)而成的肌原纖維5。在這些肌節(jié)中，粗肌絲和細(xì)肌絲像咬合的齒輪一樣相互穿插5。當(dāng)鈣信號(hào)"發(fā)令槍"響起，觸發(fā)心臟收縮時(shí)，肌球蛋白頭部則如“手臂”一樣拉動(dòng)細(xì)肌絲，使肌節(jié)縮短，推動(dòng)血液流向全身5。當(dāng)心臟舒張時(shí)，肌球蛋白的“手臂”松開，肌節(jié)恢復(fù)原狀，讓血液重新充盈心室。

而在HCM患者體內(nèi)，基因突變使更多肌球蛋白從“休眠模式”切換到“工作模式”5，本該休息的肌球蛋白被迫“內(nèi)卷”。過度收縮，從而引發(fā)心室肥厚及舒張功能障礙等情況出現(xiàn)。

圖：（A）正常心臟與梗阻性肥厚型心肌病心臟的示意圖（B）肌節(jié)的特寫示意圖，顯示含肌球蛋白的粗肌絲與含肌動(dòng)蛋白的細(xì)肌絲相互交錯(cuò)。紅色突出顯示的肌球蛋白頭部折疊回粗肌絲，無(wú)法與肌動(dòng)蛋白相互作用；與肌動(dòng)蛋白結(jié)合的肌球蛋白頭部顯示為綠色；從粗肌絲釋放但未與肌動(dòng)蛋白結(jié)合的頭部顯示為灰色?？捎眉∏虻鞍最^部數(shù)量為每個(gè)肌節(jié)內(nèi)綠色和灰色頭部的總和5。

結(jié)果是，與肌動(dòng)蛋白結(jié)合的肌球蛋白數(shù)量大幅增加，導(dǎo)致肌節(jié)收縮變得異常強(qiáng)烈且難以松弛。更糟糕的是，這種過度收縮會(huì)持續(xù)向心肌發(fā)送“需要更強(qiáng)力量”的錯(cuò)誤信號(hào)，刺激心肌細(xì)胞不斷增粗、心肌壁增厚，進(jìn)而擠壓左心室流出道形成梗阻，最終引發(fā)心力衰竭、心律失常等一系列連鎖反應(yīng)，這正是梗阻性HCM的核心病理進(jìn)程。

靶向治療突破：肌球蛋白抑制劑的崛起

現(xiàn)階段，在治療方面，傳統(tǒng)藥物僅能緩解部分癥狀4,6, 無(wú)法干預(yù)疾病病因，也難以延緩疾病進(jìn)展。而侵入式治療對(duì)于對(duì)專業(yè)技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)要求高，可及性較差，且普遍存在手術(shù)并發(fā)癥7，再干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)較高8，患者普遍的接受度較低。直到肌球蛋白抑制劑的出現(xiàn)打破了這一僵局，從 “對(duì)癥治療”進(jìn)入“對(duì)因治療”時(shí)代，解開這場(chǎng)持續(xù)六十多年的疾病困局。

阿夫凱泰片作為一種全新分子式的心肌肌球蛋白抑制劑，是如何創(chuàng)新能夠達(dá)到快速且穩(wěn)定地降低患者左心室流出道梗阻，改善功能狀態(tài)及生活質(zhì)量的？這還要從阿夫凱泰片獨(dú)特的結(jié)合位點(diǎn)說(shuō)起。

圖：產(chǎn)力的關(guān)鍵步驟在于無(wú)機(jī)磷酸鹽（Pi）和ADP的釋放

在心肌中，U50和L50亞結(jié)構(gòu)域作為心肌收縮的“核心開關(guān)”，直接控制著心肌肌肉的發(fā)力過程。阿夫凱泰片是一種全新分子式的心肌肌球蛋白抑制劑（CMI），可在不干擾心肌細(xì)胞能量（ATP）供應(yīng)的同時(shí)，精準(zhǔn)作用于肌球蛋白頭部的關(guān)鍵調(diào)控區(qū)域U50/L50亞結(jié)構(gòu)域。通過穩(wěn)定該區(qū)域心肌的弱相互作用狀態(tài)，直接抑制心肌細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)力橫橋的過量生成，實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌收縮力的精準(zhǔn)調(diào)控。

簡(jiǎn)單來(lái)看，肥厚型心肌病患者的心肌細(xì)胞好比一支拼命劃槳，沒有休息的劃船隊(duì)，長(zhǎng)期處于超負(fù)荷的“內(nèi)卷”狀態(tài)，久而久之就會(huì)導(dǎo)致心肌過度收縮、最終能量耗竭。如果只是單純抑制，類似于讓部分隊(duì)員暫時(shí)休息，但其余隊(duì)員仍超負(fù)荷工作，整體的“內(nèi)卷”壓力并沒有真正解決。

阿夫凱泰片則為這種超內(nèi)卷狀態(tài)提供了一種全新的協(xié)調(diào)機(jī)制：像是找到了這支隊(duì)伍的核心指揮樞紐，不是簡(jiǎn)單地命令誰(shuí)停下，而是讓整個(gè)團(tuán)隊(duì)接收統(tǒng)一指令，從而以更合理、更可持續(xù)的節(jié)奏協(xié)同工作，在保持必要功能的同時(shí)，系統(tǒng)性地避免過度消耗。

全新分子式的第二代心肌肌球蛋白抑制劑阿夫凱泰片，其特性也能滿足目前梗阻性HCM的未盡之需。首先是阿夫凱泰片的藥理學(xué)特性使其半衰期更短3，僅3-4天9,10，因此2周內(nèi)可以達(dá)到穩(wěn)定濃度3，8周達(dá)到最優(yōu)劑量11。

其次，阿夫凱泰片對(duì) CYP1A2、2B6、3A4 等主要同工酶無(wú)顯著抑制，且無(wú)時(shí)間依賴性抑制，在人肝微粒體和人肝細(xì)胞中，人肝細(xì)胞中均未表現(xiàn)出明顯的CYP誘導(dǎo)或抑制，這也提示藥物相互作用少12。

表：阿夫凱泰片在人肝微粒體中對(duì)CYP同工酶介導(dǎo)反應(yīng)的抑制作用：表中數(shù)值為IC??（μM），>100 表示無(wú)顯著抑制作用（抑制率 < 50%），提示阿夫凱泰與 CYP 底物類藥物聯(lián)用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。

此次阿夫凱泰片的獲批基于其關(guān)鍵性全球3期臨床研究SEQUOIA-HCM所取得的積極結(jié)果。研究達(dá)成通過心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（CPET）測(cè)得的峰值攝氧量（pVO?）主要研究終點(diǎn)以及LVOT-G變化、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)改善等十項(xiàng)次要終點(diǎn)13。

其中相較于安慰劑組，經(jīng)阿夫凱泰片治療24周后，pVO2水平較基線升高1.7mL/kg/min。同時(shí)相較于安慰劑組，使用阿夫凱泰片的受試者12周后，Valsalva動(dòng)作后LVOT-G平均降幅達(dá)48mmHg，24周平均降幅達(dá)50mmHg，且2周后，Valsalva動(dòng)作后LVOT-G便快速降低，平均降幅20mmHg11，阿夫凱泰片對(duì)Valsalva動(dòng)作后LOVT壓差的影響在早期即可見到效果。

在心功能改善方面，經(jīng)阿夫凱泰片治療12周NYHA心功能改善≥1級(jí)患者比例達(dá)48.6%，24周該比例達(dá)58.5%13。治療24周后基線符合室間隔減容術(shù)（SRT）的患者中更有88%不再符合SRT指征14。

目前，HCM治療在心肌肌球蛋白抑制劑的問世后，正取得不斷的創(chuàng)新突破。隨著靶點(diǎn)的持續(xù)深入以及機(jī)制的開拓，更多中國(guó) HCM 患者緊迫的需求正在被滿足，也期待未來(lái)能涌現(xiàn)更多治療選擇。

- 上下滑動(dòng)查看參考資料 -

[1] 國(guó)家心血管病中心心肌病?？坡?lián)盟 , 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)心血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會(huì) , 宋雷 , 等 . 中國(guó)心肌病綜合管理指南 2025[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志 ,2025,40(5):420-462.

[2]國(guó)家心血管病專家委員會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì),中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)心力衰竭學(xué)組,等.中國(guó)肥厚型心肌病指南2022[J]. 中華心力衰竭和心肌病雜志,2022,06(2):80-105.

[3]國(guó)家心血管病中心心肌病?？坡?lián)盟,中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)心血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會(huì)"中國(guó)成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023"專家組. 中國(guó)成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志,2023,38(1):1-33.

[4]Maron MS, Olivotto I, Betocchi S, Casey SA, Lesser JR, Losi MA, Cecchi F, Maron BJ. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2003 Jan 23;348(4):295-303.

[5] Kawana, Masataka et al. “Hypertrophic cardiomyopathy: Mutations to mechanisms to therapies.” Frontiers in physiology vol. 13 975076. 26 Sep. 2022, doi:10.3389/fphys.2022.975076

[6] Ommen SR, Ho CY, Asif IM, et al. 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR Guideline for the Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines[J]. Circulation. 2024 Jun 4;149(23):e1239-e1311.

[7]任笑雨,田莊,張抒揚(yáng). 心肌肌球蛋白抑制劑的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用[J]. 中華心血管病雜志,2025,53(9):1083-1088.

[8] Deng LH,et al. World J Gastroenterol, 2008

[9] Malik FI, Robertson LA, Armas DR, Robbie EP, Osmukhina A, Xu D, Li H, Solomon SD. A Phase 1 Dose-Escalation Study of the Cardiac Myosin Inhibitor Aficamten in Healthy Participants. JACC Basic Transl Sci. 2022 Aug 10;7(8):763-775.

[10] Zhao X, Liu H, Tian W, Fang L, Yu M, Wu X, Liu A, Wan R, Li L, Luo J, Li Y, Liu B, He Y, Chen X, Li Y, Xu D, Wang H, Han X. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of single and multiple doses of aficamten in healthy Chinese participants: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1 study. Front Pharmacol. 2023 Aug 23;14:1227470.

[11]Maron, M.S., et al., Impact of Aficamten on Disease and Symptom Burden in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From SEQUOIA-HCM. J Am Coll Cardiol, 2024. 84(19): p. 1821-1831.

[12] J Am Heart Assoc. 2025;14:e038758.

[13]Maron, M.S., et al., Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2024. 390(20): p. 1849-1861.

[14] Maron, M.S., et al., Impact of Aficamten on Disease and Symptom Burden in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From SEQUOIA-HCM. J Am Coll Cardiol, 2024. 84(19): p. 1821-1831.

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