摘要:提起流感，大家首先想到的是讓我們年年防不勝防的甲流（influenza A）和乙流（influenza B），但流感家族中還有一位“低調(diào)成員”——influenza C 病毒（簡稱 ICV）。自 1947 年被發(fā)現(xiàn)以來，它因難以培養(yǎng)、癥狀溫和，長期被人們忽視。然而隨著分子診斷技術的發(fā)展，科學家發(fā)現(xiàn)這種病毒不僅在全球廣泛傳播，主要感染兒童群體，還可能引發(fā)肺炎等嚴重下呼吸道疾病，甚至存在跨物種傳播的潛在風險。本文將從病毒特性、流行病學、臨床癥狀、基因演變和人畜傳播風險等方面，帶大家全面認識這位被低估的 “健康威脅者”。

一、流感家族大揭秘：ICV 的 “獨特身份”

在 Orthomyxoviridae（正粘病毒科）這個流感大家庭里，共有四位成員：influenza A、B、C、D 四種病毒。它們看似 “同源”，實則在基因結(jié)構(gòu)、感染對象和傳播特點上差異顯著（圖 1）。

最明顯的區(qū)別在于基因組片段數(shù)量：甲流和乙流擁有 8 個基因片段，而丙流（ICV）和丁流（IDV）只有 7 個。這種差異源于它們的表面糖蛋白：甲流和乙流有兩種關鍵 “武器”—— 血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA），這也是它們?nèi)菀鬃儺?、引發(fā)大規(guī)模流行的重要原因；而 ICV 和 IDV 則將兩種功能整合為一種蛋白 —— 血凝素 - 酯酶融合蛋白（HEF），相當于 “一站式工具”，既負責識別宿主細胞，又能幫助病毒入侵后釋放子代病毒。

在感染機制上，ICV 也不走尋常路。甲流和乙流通過結(jié)合宿主細胞表面的 α2,3 - 或 α2,6 - 連接唾液酸入侵，而 ICV 專門識別 9-O - 乙酰化唾液酸，這種 “專屬受體” 的選擇，讓它的感染范圍相對集中，但也賦予了它獨特的傳播能力。

感染對象方面，甲流宿主廣泛，能感染人、鳥、豬、馬等多種動物，容易引發(fā)跨物種傳播和大流行；乙流和 ICV 主要感染人類；丁流則主要侵襲牛群，目前尚未發(fā)現(xiàn)感染人類的案例。正是這種 “宿主專一性” 和溫和的致病性，讓 ICV 長期處于流感研究的 “邊緣地帶”。

二、全球潛伏 78 年：ICV 的流行病學真相

ICV 自 1947 年在美國首次被分離（菌株 C/Taylor/1233/1947）以來，其實一直悄悄在人群中循環(huán)。但由于早期缺乏便捷的檢測方法 —— 傳統(tǒng)的雞胚培養(yǎng)或細胞培養(yǎng)很難分離出 ICV，科學家只能通過檢測血液中的血凝素抑制（HAI）抗體來推斷感染情況，導致它的真實傳播范圍和疾病負擔被嚴重低估。

隨著實時聚合酶鏈反應（RT-PCR）等分子技術的普及，真相逐漸浮出水面：ICV 是一種全球流行的病毒，幾乎每個人在童年時期都會經(jīng)歷至少一次感染。血清學研究顯示，ICV 抗體陽性率隨年齡增長而顯著上升：6 個月以下的嬰兒因獲得母體抗體，陽性率較高；6 個月至 1 歲時抗體水平下降至低谷；1-10 歲期間快速上升，成年后維持在高水平，65 歲以上老人則因免疫力衰退，陽性率有所下降。

不同地區(qū)的研究都印證了這一規(guī)律：美國的血清調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1943-1951 年間，非呼吸道疾病成人的 ICV 抗體水平始終保持高位，說明病毒長期循環(huán)；日本的研究則明確，1-10 歲是 ICV 感染的 “黃金期”；香港 2014-2020 年的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，56.5%-71.7% 的 ICV 確診患者是 5 歲以下兒童，而成人僅占少數(shù)。

更有趣的是 ICV 的流行周期。與甲流、乙流明確的冬春季高發(fā)不同，ICV 的季節(jié)性并不明顯 —— 雖然多數(shù)病例集中在 11 月至 4 月的流感高發(fā)季，但夏季也有散發(fā)病例報告。更值得關注的是，香港和日本的研究均發(fā)現(xiàn)，ICV 存在明顯的 “兩年周期”：2015-2016、2017-2018、2019-2020 年先后出現(xiàn)三次暴發(fā)，這種周期性可能與人群免疫力變化、病毒基因重組等因素有關。

三、癥狀不只是 “感冒”：ICV 的臨床危害

長期以來，ICV 被認為只會引起輕微的上呼吸道感染，癥狀類似普通感冒 —— 發(fā)燒、流鼻涕、咳嗽等，多數(shù)患者能自行痊愈。但近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，ICV 絕非 “無害病毒”，尤其是對兒童群體，可能引發(fā)嚴重的下呼吸道疾病。

日本學者松崎等人的研究顯示，在 15 歲以下的 ICV 感染患兒中，29% 需要住院治療，其中 72.4% 表現(xiàn)為下呼吸道疾病，包括肺炎（51.7%）、細支氣管炎（10.3%）和支氣管炎（10.3%）。更危險的是，2 歲以下嬰幼兒發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風險顯著更高。西班牙的研究也發(fā)現(xiàn)，19% 的 ICV 感染患兒出現(xiàn)支氣管炎，10% 發(fā)展為肺炎。

ICV 感染的另一個特點是合并感染率高。約 81% 的 ICV 陽性患者會同時感染其他病原體，最常見的是鼻病毒 / 腸道病毒和呼吸道合胞病毒。對于有早產(chǎn)、哮喘等基礎疾病的兒童，合并感染可能加重病情，需要住院治療。更罕見的是，英國曾報告過成人因 ICV 合并金黃色葡萄球菌感染導致致命性肺炎的案例，提醒我們不能忽視這種 “溫和病毒” 的潛在風險。

不過，成人感染 ICV 的情況相對少見且癥狀輕微。一項針對 4200 名急性呼吸道癥狀成人的研究顯示，僅 0.3% 的患者 ICV 檢測呈陽性，且很少因癥狀嚴重而就醫(yī)。這也解釋了為什么 ICV 的臨床研究主要集中在兒童群體 —— 他們是最易受影響的人群。

四、基因密碼解析：ICV 的演變與變異

根據(jù) HEF 基因序列，ICV 目前被分為 6 個譜系：泰勒譜系（Taylor）、愛知譜系（Aichi）、密西西比譜系（Mississippi）、山形譜系（Yamagata）、神奈川譜系（Kanagawa）和圣保羅譜系（Sao Paulo）（圖 2）。其中，神奈川譜系和圣保羅譜系是目前全球最流行的菌株，其他譜系已很少在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)。

與甲流高頻變異的特點不同，ICV 的基因演變相對緩慢。研究發(fā)現(xiàn)，ICV 的 HEF 蛋白進化速率遠低于甲流和乙流的 HA 蛋白，且逃逸突變體的出現(xiàn)頻率也更低 ——ICV 的突變頻率約為 10??.?2 至 10??.2?，而甲流（H1N1）的突變頻率高達 10?2.??至 10??.??。這意味著 ICV 的抗原性相對穩(wěn)定，不易出現(xiàn)大規(guī)模的抗原漂移。

但這并不代表 ICV 不會變異?？茖W家發(fā)現(xiàn)，HEF 蛋白球形頭部的環(huán)區(qū)（165-172 位、190-195 位氨基酸）是抗原識別的關鍵區(qū)域，這些區(qū)域的突變可能導致病毒逃避宿主抗體的攻擊。此外，ICV 雖然無法像甲流那樣發(fā)生抗原轉(zhuǎn)換（因只有一種表面糖蛋白），但可以通過基因重組增加遺傳多樣性 —— 不同譜系的 ICV 在共感染同一宿主時，會交換內(nèi)部基因片段，產(chǎn)生新的重組毒株，這可能是引發(fā)周期性暴發(fā)的重要原因。

值得一提的是，ICV 不同譜系之間存在交叉反應。即使是針對 1950 年菌株（C/Ann Arbor/1/50）的多克隆抗體，對目前流行的毒株仍有一定的中和活性。這得益于 ICV 基因組的低變異性，也為疫苗研發(fā)提供了潛在可能。

五、跨物種傳播風險：ICV 的 “人畜共患病” 潛力

ICV 最初被認為只感染人類，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，它的宿主范圍正在不斷擴大，跨物種傳播的風險不容忽視。自 1981 年首次從豬身上分離出 ICV 后，科學家陸續(xù)在牛、狗、駱駝、馬等動物中發(fā)現(xiàn)了 ICV 感染的證據(jù)（圖 3）。

狗是 ICV 的常見動物宿主之一。西班牙、德國、法國的血清學調(diào)查顯示，狗的 ICV 抗體陽性率分別高達 56.3%、50.6% 和 32%，說明自然感染廣泛存在，只是尚未分離出病毒。2016 年，美國在患呼吸道疾病的牛群中首次分離出 ICV，這些 bovine ICV 毒株與人類 ICV 毒株（C/Mississippi/80）的核苷酸同源性高達 95%，強烈暗示存在跨物種傳播的可能 —— 人類 ICV 可能感染牛，反之亦然。

豬的 ICV 感染更值得關注。實驗研究顯示，豬可以同時感染人類和豬源 ICV 毒株，且能在豬群中水平傳播，不同來源的毒株之間還存在交叉反應。這意味著豬可能成為 ICV 的 “混合器”，為基因重組提供條件，進而產(chǎn)生能在人與動物間傳播的新毒株。

不過，目前動物感染 ICV 后的癥狀大多較為輕微，主要表現(xiàn)為上呼吸道感染，致病性較低。但這種 “低致病性” 可能隨著病毒變異而改變，因此需要持續(xù)監(jiān)測動物群體中的 ICV 流行情況，防范潛在的人畜共患病風險。

六、總結(jié)與展望：不能忽視的 “低調(diào)流感”

ICV 作為流感家族的 “低調(diào)成員”，在人類中潛伏了 78 年，直到分子診斷技術的發(fā)展才讓我們看清它的真實面貌。它全球流行、主要感染兒童、可能引發(fā)嚴重下呼吸道疾病，還存在跨物種傳播的潛在風險，這些特點都值得我們重視。

目前，ICV 的研究仍存在諸多空白：它的疾病負擔尚未被完全評估，與其他病原體合并感染時的致病機制尚不明確，跨物種傳播的具體路徑和風險等級需要進一步驗證，針對性的疫苗和抗病毒藥物也尚未研發(fā)成功。

對于普通大眾來說，尤其是家長群體，需要了解 ICV 的危害 ——5 歲以下兒童，特別是 2 歲以下嬰幼兒，出現(xiàn)發(fā)燒、咳嗽等癥狀時，應及時就醫(yī)，避免延誤病情。同時，保持良好的個人衛(wèi)生習慣（勤洗手、戴口罩、保持社交距離），不僅能預防甲流、乙流，也能有效減少 ICV 的傳播。

未來，需要加強人類和動物群體的 ICV 監(jiān)測，深入研究病毒的基因演變和致病機制，為制定針對性的防控策略提供科學依據(jù)。這個被忽視了半個多世紀的 “溫和流感”，或許還有更多隱秘等待我們揭開。

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