【導(dǎo)讀】泛素編輯酶 A20 對維持炎癥穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，但其在化療耐藥性中的作用仍不清楚。

近日，中山大學(xué)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“A20 Facilitates Oxaliplatin Sensitivity in Colorectal Cancer Through Monoubiquitylation of IKK-β”，本研究中，研究人員在局部晚期 CRC 患者中開展了一項前瞻性、隨機的 III 期研究，患者接受奧沙利鉑+卡培他濱新輔助放化療或僅卡培他濱新輔助放化療。通過免疫組化對術(shù)前活檢和匹配的手術(shù)標本進行評估，以確定 A20 與奧沙利鉑反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。在奧沙利鉑-NACRT 組中，達到病理完全緩解（pCR）的患者 A20 表達低于非 pCR 患者，而在非奧沙利鉑-NACRT 組中未觀察到差異。另外兩個獨立隊列證實了人類 CRC 組織中 A20 的下調(diào)，且 A20 表達降低與較差的生存率和奧沙利鉑耐藥性相關(guān)。A20 敲低或表達 IKK-β K163R 突變體在小鼠異種移植模型中誘導(dǎo)奧沙利鉑耐藥性。在臨床上，A20 的表達與 IKK-β 及其下游靶點呈負相關(guān)。A20 的缺失通過穩(wěn)定 IKK-β 促進結(jié)直腸癌對奧沙利鉑的耐藥性。這些結(jié)果揭示了 A20-IKK-β 軸在結(jié)直腸癌對奧沙利鉑耐藥性中的關(guān)鍵作用。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514486

結(jié)直腸癌奧沙利鉑耐藥：機制待明與策略待開發(fā)

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因?；熑允墙Y(jié)直腸癌治療的基石，奧沙利鉑——一種第三代鉑類化合物——常被用作一線和輔助化療藥物。盡管起初有效，但約 50% 的 II 期和 III 期結(jié)直腸癌患者最終會對基于奧沙利鉑的輔助治療產(chǎn)生耐藥性。這凸顯了闡明奧沙利鉑耐藥機制以及開發(fā)改善治療效果策略的緊迫性。

A20/lKK-β/p-NF-κB-p65/BCL-2 軸在結(jié)直腸癌患者中的臨床相關(guān)性

02

研究人員進一步研究了 p-IKK-α/β、p-NF-κB-p65 和 BCL-2 是否可作為奧沙利鉑反應(yīng)的生物標志物。對結(jié)直腸癌患者術(shù)前活檢和手術(shù)標本進行配對免疫組化染色顯示，在實驗組（奧沙利鉑治療組）中，非病理完全緩解（pCR）患者這些標志物的水平高于 pCR 患者。相反，在對照組中，pCR 患者和非 pCR 患者之間未觀察到顯著差異。這些發(fā)現(xiàn)表明 A20/IKK-β/p-NF-κB-p65/BCL-2 軸在決定奧沙利鉑反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，并可能作為預(yù)測奧沙利鉑療效的生物標志物組合。

通過分析接受以奧沙利鉑為基礎(chǔ)或非奧沙利鉑新輔助放化療的 III 期局部晚期直腸癌（LARC）患者隊列，以及 100 名接受 FOLFOX 或 FOLFIRI 輔助化療的結(jié)直腸癌（CRC）患者的獨立隊列，研究人員發(fā)現(xiàn) A20 的缺失是奧沙利鉑耐藥的關(guān)鍵驅(qū)動因素。從機制上講，研究人員證明 A20 通過其 ZnF4 結(jié)構(gòu)域與 IKK-β 結(jié)合，促進 IKK-β K163 單泛素化，并抑制 IKK-β/NF-κB/BCL-2 軸的激活。這項研究確定了 A20 是奧沙利鉑耐藥性的一個此前未被認識的調(diào)節(jié)因子，并為奧沙利鉑耐藥性結(jié)直腸癌提供了潛在的治療策略。

A20 抑制結(jié)直腸癌患者中 LKK-β/p-NF-κB-p65/BCL-2 軸

結(jié)論

03

這些結(jié)果共同表明 A20/IKK-β/NF-κB/BCL-2 軸在介導(dǎo)奧沙利鉑耐藥性方面起著核心作用，并支持其作為克服結(jié)直腸癌化療耐藥性的有前景的治療靶點的潛力。

參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514486

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