過(guò)去人們以為髓鞘只是給神經(jīng)“包上絕緣膠布”，讓信號(hào)傳得更快。但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞和它們形成的髓鞘其實(shí)也參與了學(xué)習(xí)、記憶等高級(jí)腦功能。不過(guò)，髓鞘具體是怎么幫大腦搭建起完成復(fù)雜任務(wù)（比如做決定、控制情緒）所需的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的，還不太清楚。

基于此，2025年12月18日，巴黎西岱大學(xué)María Cecilia Angulo研究團(tuán)隊(duì)在Nature communications雜志發(fā)表了“Prefrontal gamma oscillations and fear extinction learning require early postnatal interneuron-oligodendroglia communication”揭示了前額葉gamma振蕩和恐懼消退學(xué)習(xí)依賴于出生后早期的中間神經(jīng)元-少突膠質(zhì)細(xì)胞通訊。

作者在小鼠中發(fā)現(xiàn)，出生后早期，中間神經(jīng)元通過(guò)GABA信號(hào)與少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）“對(duì)話”，這一過(guò)程對(duì)PV陽(yáng)性中間神經(jīng)元的髓鞘形成至關(guān)重要。這種髓鞘化有助于內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）產(chǎn)生低頻gamma腦電波并支持恐懼記憶的消退。如果這一早期信號(hào)被破壞，PV神經(jīng)元的髓鞘發(fā)育就會(huì)異常，導(dǎo)致低頻gamma活動(dòng)減弱并損害聲音誘發(fā)的恐懼消退能力。值得注意的是，這種缺陷是特異性的mPFC整體髓鞘、高頻gamma振蕩和情境性恐懼消退均未受影響。更關(guān)鍵的是，即使后期再增強(qiáng)PV神經(jīng)元活動(dòng)或促進(jìn)髓鞘生成，也無(wú)法挽回這些功能缺陷，說(shuō)明早期髓鞘化窗口一旦錯(cuò)過(guò)，影響是長(zhǎng)期且不可逆的。這項(xiàng)研究揭示了OPC接收的GABA信號(hào)在PV神經(jīng)元髓鞘化和前額葉環(huán)路成熟中的關(guān)鍵作用，并闡明了這一過(guò)程如何對(duì)腦電節(jié)律和認(rèn)知功能產(chǎn)生持久影響。

圖一 早期OPC-GABA信號(hào)決定成年恐懼消退能力

為探究出生后早期中間神經(jīng)元與少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）之間的GABA能通訊是否影響成年認(rèn)知功能，研究人員利用γ2f/f小鼠，在出生第3–5天注射4-OHT，特異性關(guān)閉OPC中由γ2亞基介導(dǎo)的GABA信號(hào)。

結(jié)果顯示，該操作有效阻斷了mPFC中OPC在發(fā)育關(guān)鍵期（P9-P13）接收的GABA輸入且這種γ2依賴的突觸僅存在于早期，成年后自然消失。行為學(xué)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，4月齡的突變小鼠在基本聽覺、情境性恐懼記憶及消退方面均正常，但在聲音誘發(fā)的恐懼消退任務(wù)中表現(xiàn)出明顯缺陷：不僅消退學(xué)習(xí)更慢、不徹底，次日也無(wú)法有效提取消退記憶。該缺陷并非由基因背景或成年期操作引起，也非聽力問題所致。

產(chǎn)品推薦

腦聲常談建立了多個(gè)《動(dòng)物模型構(gòu)建與行為評(píng)估》交流群，群內(nèi)分享各種經(jīng)典和前沿的行為范式，共同交流解決動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進(jìn)入討論群！

這些結(jié)果表明，出生后早期OPC與中間神經(jīng)元之間的GABA信號(hào)雖短暫，卻對(duì)mPFC相關(guān)認(rèn)知功能（如特定恐懼消退）的長(zhǎng)期成熟具有不可替代的關(guān)鍵作用。

圖二 早期GABA信號(hào)缺失導(dǎo)致PV神經(jīng)元髓鞘結(jié)構(gòu)長(zhǎng)期異常

作者觀察到認(rèn)知障礙和興奮-抑制（E/I）平衡失調(diào)后，推測(cè)出生后早期中間神經(jīng)元與OPC之間的GABA能突觸若被破壞，可能會(huì)導(dǎo)致持久的髓鞘異常，尤其是對(duì)那些本身髓鞘可塑性較強(qiáng)的PV陽(yáng)性中間神經(jīng)元。

此前研究發(fā)現(xiàn)，在體感皮層中，γ2f/f小鼠幼年時(shí)就已出現(xiàn)PV神經(jīng)元髓鞘化異常。此次，作者將分析延伸至成年小鼠的mPFC，發(fā)現(xiàn)：雖然整體髓鞘覆蓋和MBP信號(hào)正常，但PV陽(yáng)性軸突的單個(gè)髓鞘節(jié)段（節(jié)間長(zhǎng)度）顯著變長(zhǎng)，而PV陰性軸突則不受影響。

更重要的是，這種改變并非由PV神經(jīng)元數(shù)量、分布、軸突密度或少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育異常引起，兩組小鼠在這些指標(biāo)上均無(wú)差異。這說(shuō)明，盡管OPC只在發(fā)育早期短暫接收來(lái)自PV神經(jīng)元的GABA信號(hào)，但這一短暫交流對(duì)PV軸突髓鞘結(jié)構(gòu)的精細(xì)塑造具有長(zhǎng)期且高度特異的影響。即使成年后突觸早已消失，其缺失所造成的髓鞘缺陷仍持續(xù)存在，凸顯了早期神經(jīng)-膠質(zhì)互動(dòng)對(duì)腦功能成熟的關(guān)鍵作用。

圖三 化學(xué)遺傳學(xué)誘導(dǎo)的PV中間神經(jīng)元活性增強(qiáng)并不能挽救恐懼消退缺陷

為探究γ2f/f小鼠中持續(xù)存在的PV中間神經(jīng)元髓鞘異常及認(rèn)知缺陷是否可逆，作者嘗試了兩種干預(yù)策略：增強(qiáng)PV神經(jīng)元活性和促進(jìn)髓鞘形成。

首先，通過(guò)在mPFC注射表達(dá)hM3Dq的病毒并給予CNO激活PV神經(jīng)元。電生理實(shí)驗(yàn)證實(shí)該操作能特異性提高PV神經(jīng)元興奮性，但連續(xù)兩周激活后，既未改善PV軸突異常延長(zhǎng)的髓鞘節(jié)間長(zhǎng)度，也未恢復(fù)MBP信號(hào)，說(shuō)明成年后增強(qiáng)神經(jīng)元活動(dòng)無(wú)法逆轉(zhuǎn)早期形成的髓鞘結(jié)構(gòu)缺陷。

接著，研究人員測(cè)試這種激活能否繞過(guò)結(jié)構(gòu)問題、直接改善行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使PV神經(jīng)元被有效激活，γ2f/f小鼠在聲音恐懼消退學(xué)習(xí)及其記憶提取方面仍無(wú)改善，表現(xiàn)與未處理的突變小鼠相同。

綜上，出生早期GABA信號(hào)缺失造成的PV神經(jīng)元髓鞘異常具有長(zhǎng)期性和不可逆性，即便成年后增強(qiáng)其活性，也無(wú)法修復(fù)結(jié)構(gòu)或挽救相關(guān)認(rèn)知功能。

圖四 早期OPC-GABA信號(hào)缺失特異性損害成年gamma振蕩與恐懼消退

mPFC中的gamma振蕩依賴PV中間神經(jīng)元維持興奮-抑制平衡，對(duì)恐懼消退等高級(jí)認(rèn)知功能至關(guān)重要。

作者在自由活動(dòng)小鼠中記錄局部場(chǎng)電位發(fā)現(xiàn)：γ2f/f小鼠在曠場(chǎng)測(cè)試中theta和gamma振蕩及行為均正常；但在恐懼消退記憶提取階段，其gamma振蕩功率顯著降低，且伴隨消退學(xué)習(xí)缺陷。這表明，出生后早期OPC缺失GABA輸入導(dǎo)致PV神經(jīng)元髓鞘結(jié)構(gòu)異常，雖不影響基礎(chǔ)神經(jīng)活動(dòng)或探索行為，卻特異性損害高階認(rèn)知任務(wù)所需的神經(jīng)同步，揭示了發(fā)育早期神經(jīng)-膠質(zhì)相互作用對(duì)成年腦功能的持久影響。

總結(jié)

本研究揭示，出生后早期中間神經(jīng)元與OPC之間的GABA能通訊是PV神經(jīng)元正常髓鞘化和mPFC認(rèn)知功能成熟的關(guān)鍵。這一短暫窗口期的干擾可導(dǎo)致不可逆的髓鞘結(jié)構(gòu)異常與行為缺陷，凸顯了早期神經(jīng)-膠質(zhì)互作在精神疾病起源中的重要作用，也為理解疾病機(jī)制和開發(fā)預(yù)防性干預(yù)策略提供了新方向。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66309-3

腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供"簡(jiǎn)器械·精實(shí)驗(yàn)"解決方案。我們突破高精設(shè)備局限，開發(fā)手工定制化儀器及配件，通過(guò)科研巧思將基礎(chǔ)工具轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)方案。產(chǎn)品涵蓋行為學(xué)裝置、操作輔助工具等，使實(shí)驗(yàn)室在保持操作簡(jiǎn)效的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)精細(xì)化數(shù)據(jù)采集，助力科研人員以創(chuàng)造性思維發(fā)掘簡(jiǎn)易儀器的潛在科研價(jià)值。