作者：王川

2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了Shimon Sakaguchi、Mary E. Brunkow和Frederick J. Ramsdell。諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)評(píng)價(jià)說(shuō)：“他們的發(fā)現(xiàn)為免疫調(diào)控研究奠定了基礎(chǔ)，并推動(dòng)了針對(duì)癌癥和自身免疫病的新型療法開發(fā)。”今天，就由小愛陪大家走近這項(xiàng)諾獎(jiǎng)成果——他們到底發(fā)現(xiàn)了什么呢？

我們的免疫系統(tǒng)每天都在上班打怪：一邊對(duì)付細(xì)菌病毒，一邊巡邏有沒有“變壞的自己人”。最大原則就兩條：別放過(guò)真敵人，也別錯(cuò)殺自己人。像紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，就是典型翻車——本來(lái)負(fù)責(zé)保家衛(wèi)國(guó)的免疫細(xì)胞，結(jié)果把關(guān)節(jié)、血管、腎臟、皮膚當(dāng)成敵人，久而久之就疼、腫、受損，活生生演成一出“自己人互毆”。

其實(shí)，免疫系統(tǒng)有兩道“防呆設(shè)計(jì)”：一套是“中樞耐受”相當(dāng)于出廠前體檢：T細(xì)胞、B細(xì)胞在胸腺、骨髓里考試，誰(shuí)對(duì)自己人反應(yīng)太猛，直接淘汰。另一套是“外周耐受”類似上市后的監(jiān)管：就算有漏網(wǎng)之魚混到體內(nèi)，遇到自身成分拿不到完整激活信號(hào)，也會(huì)疲軟、休眠甚至被請(qǐng)下場(chǎng)。再加上調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）這種“維穩(wěn)小分隊(duì)”盯著過(guò)火的免疫反應(yīng)，誰(shuí)打得太猛，就被按住勸冷靜。

麻煩在于，一旦這幾道防線都失靈，免疫系統(tǒng)就會(huì)把“自己人”貼上“敵人標(biāo)簽”，自反應(yīng)T細(xì)胞、B細(xì)胞被激活，制造各種自身抗體，和自身成分黏在一起形成“垃圾團(tuán)”沉在血管、腎小球、皮膚里，或者細(xì)胞成堆擠進(jìn)關(guān)節(jié)和器官。補(bǔ)體、炎癥因子、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞一擁而上“收拾戰(zhàn)場(chǎng)”，但戰(zhàn)場(chǎng)就是自己身體。

于是就出現(xiàn)了反復(fù)的“炎癥—修復(fù)—再炎癥”，組織結(jié)構(gòu)一點(diǎn)點(diǎn)被磨壞，功能越來(lái)越差。所以，真正傷人的，不是偶爾一下“打自己”，而是長(zhǎng)期慢性、反復(fù)的自傷性炎癥。

早在20世紀(jì)50年代，Burnet提出“克隆選擇學(xué)說(shuō)”：人從胚胎到新生兒階段，淋巴細(xì)胞要在胸腺、骨髓里上“自我識(shí)別課”，會(huì)誤傷自己的細(xì)胞會(huì)被清除，從而建立免疫耐受。

隨后Medawar團(tuán)隊(duì)在胚胎期/新生期輸入他系免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)大后可以接受同源皮膚移植，用實(shí)驗(yàn)把這套理論坐實(shí)。此后，Sakaguchi把這套“別打錯(cuò)自己人”的機(jī)制具體到了細(xì)胞和基因?qū)用妫核仍谛律∈笕バ叵倌Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，只要補(bǔ)回一類特殊T細(xì)胞（后來(lái)用 CD25+CD4+標(biāo)記），就能壓住自身免疫，2000 年正式把這群細(xì)胞命名為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。

與之對(duì)應(yīng)的基因“總開關(guān)”是Foxp3（小鼠為Foxp3，人類為FOXP3，文中統(tǒng)稱Foxp3）：2001 年Brunkow和Ramsdell在自身免疫小鼠和 IPEX 患兒中發(fā)現(xiàn)Foxp3致病突變，2003年又證明缺失Foxp3的小鼠幾乎不能產(chǎn)生正常Treg，很快出現(xiàn)致命性全身反應(yīng)。

由此形成一條清晰的鏈條：Foxp3→Treg→外周免疫耐受。正因?yàn)樗麄儼堰@條從“理論—細(xì)胞—基因”的通路完整拼好，奠定了免疫調(diào)控和相關(guān)治療的基礎(chǔ)，因此三位學(xué)者共同獲得 2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

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為什么有人對(duì)PD-1/PD-L1起效短、

復(fù)發(fā)快？

從“免疫溫控”的角度看，之所以有人對(duì)免疫治療“來(lái)得快、去得也快”，往往是五股“冷意”在作祟：

第一，沒熱源：腫瘤能暴露給免疫系統(tǒng)的“把柄”太少，突變不多、信號(hào)不強(qiáng)，好比爐膛里柴火稀，火苗剛起就熄。

第二，看不見：腫瘤不“舉身份牌”，呈遞分子缺位，樹突狀細(xì)胞也不給力，免疫細(xì)胞縱有戰(zhàn)意也認(rèn)不出敵我。

第三，進(jìn)不來(lái)：腫瘤周圍血管亂、基質(zhì)硬，仿佛城門緊閉，外頭熱鬧、里頭發(fā)涼。

第四，殺不動(dòng)：腫瘤換上一套“備用剎車”，同時(shí)把微環(huán)境搞得又酸又缺氧、能量見底，T細(xì)胞有點(diǎn)跑到力竭。

第五，全身因素與演化：身體底盤功率本就偏低（長(zhǎng)期激素、頻繁廣譜抗生素、營(yíng)養(yǎng)體能差），再加上腫瘤“改換門庭”（敏感克隆被清，耐受克隆接班），就容易早復(fù)發(fā)或少數(shù)灶點(diǎn)冒頭。

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從“冷”到“熱”：腫瘤微環(huán)境（TME）的差異決定初始與持續(xù)應(yīng)答

“冷”型腫瘤微環(huán)境，大體就是：CD8+T細(xì)胞和cDC1（conventional dendritic cell type 1，1型樹突狀細(xì)胞）少、趨化因子CXCL9/10信號(hào)弱、血管在VEGF影響下又歪又堵還缺氧，再疊加Treg、MDSC（myeloid-derived suppressor cell，髓源性抑制細(xì)胞）等抑制成分居多，免疫細(xì)胞既不容易進(jìn)來(lái)，也很難真正發(fā)動(dòng)、維持攻擊。

“熱”型TME則表現(xiàn)為CD8+T細(xì)胞密度高、cDC1充足、干擾素IFN-γ和抗原呈遞通路順暢、抑制細(xì)胞相對(duì)較少，更利于免疫治療起效和維持，但“冷→熱”之后如果Treg、代謝抑制和缺氧血管再次占上風(fēng)，戰(zhàn)場(chǎng)仍可能慢慢“再變冷”，療效隨之打折。

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為何不宜寄望免疫單藥起步？

對(duì)于EGFR陽(yáng)性的肺腺癌患者來(lái)說(shuō)，初治時(shí)這類腫瘤多處在一種免疫被壓低的腫瘤微環(huán)境里：腫瘤中負(fù)責(zé)正面“清除”的CD8+T細(xì)胞數(shù)量偏少，反而是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞（MDSC）等抑制性細(xì)胞占上風(fēng)；同時(shí)，EGFR突變腫瘤還會(huì)分泌TGF-β、IL-10、VEGF、腺苷等多種因子，讓NK細(xì)胞遲鈍、樹突狀細(xì)胞（DC）不成熟，抗原呈遞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的持續(xù)殺傷能力都打折扣。

就像“冷腫瘤”僅靠PD-1/PD-L1這一條通路，很難把整體免疫反應(yīng)真正“帶起來(lái)”，臨床上表現(xiàn)就是：?jiǎn)斡妹庖邫z查點(diǎn)抑制劑，起效率和維持時(shí)間往往都不理想。

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EGFR-TKI治療后、耐藥階段，腫瘤微環(huán)境會(huì)“重塑”

EGFR-TKI治療后進(jìn)入耐藥期，并不只是“藥不靈了”，而是腫瘤和免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期拉鋸后，腫瘤微環(huán)境在細(xì)胞構(gòu)成、信號(hào)分子、代謝和血管狀態(tài)等方面都在悄悄“改造”，這些變化會(huì)直接關(guān)系到后面還能不能抓住免疫或聯(lián)合治療的機(jī)會(huì)窗口。

EGFR-TKI（如奧希替尼）治療一段時(shí)間后，腫瘤細(xì)胞表面PD-L1常見上調(diào)，部分患者 TMB（腫瘤突變負(fù)荷）顯著升高；耐藥階段可見CD8+TIL密度上升，在EGFR非T790M人群中還有報(bào)道提示 FOXP3+Treg反而減少，提示局部免疫活性被部分“喚醒”，就有可能變成“熱腫瘤”。

一項(xiàng)回顧性研究在138例EGFR非T790M、EGFR-TKI耐藥NSCLC中發(fā)現(xiàn) FOXP3+Treg 減少、PD-L1 升高、CD8+TIL 增多；另一項(xiàng)對(duì)327例一線及63例后線奧希替尼治療患者的配對(duì)樣本分析顯示，治療后PD-L1和TMB均顯著上調(diào)；還有研究比較EGFR-TKI耐藥后二線聯(lián)合免疫治療與標(biāo)準(zhǔn)化療，發(fā)現(xiàn)TKI階段PFS較長(zhǎng)的患者，其后續(xù)樣本呈現(xiàn)更高的CD3+/CD8+/IFN-γ+CD8+浸潤(rùn)和更低的M2樣巨噬細(xì)胞水平，呈現(xiàn)出更“免疫活躍”的表型。

整體提示：耐藥期的TME并非一律“更冷”，部分患者反而出現(xiàn)“冷轉(zhuǎn)稍熱”，為免疫聯(lián)合方案預(yù)留了潛在切入口。

圖片來(lái)源：包圖網(wǎng)

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作為患者，我們最關(guān)心的是：

有哪些“看得見”的信號(hào)，可能和免疫起效不久、維持不長(zhǎng)有關(guān)？

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大致可以分為組織（腫瘤標(biāo)本）

和全身層面的檢測(cè)指標(biāo)：

1、CD8+TIL 密度（免疫組化/IHC，或數(shù)字病理）：評(píng)估殺傷T細(xì)胞是否“到場(chǎng)”。

2、Treg/MDSC比例：Treg常用FOXP3（IHC/流式）；MDSC多用流式表型（如 CD11b+CD33+HLA-DR^low），臨床常作為參考而非單獨(dú)決策。

3、PD-L1表達(dá)（IHC，TPS/CPS報(bào)告）：提示腫瘤是否“啟用”檢查點(diǎn)通路。

4、TMB（腫瘤突變負(fù)荷）（NGS組織或血漿ctDNA）：估計(jì)潛在新抗原數(shù)量。

5、HLA-I/B2M狀態(tài)（IHC/NGS）：呈遞鏈路是否完整；缺失提示即便T細(xì)胞在場(chǎng)也“認(rèn)不出”。不過(guò)目前多見于科研或深度評(píng)估，普通報(bào)告里不常規(guī)標(biāo)出。

6、IFN-γ相關(guān)基因特征（RNA 面板/轉(zhuǎn)錄組）：反映炎癥與抗原呈遞軸是否被激活。

7、全身因素：近期/長(zhǎng)期激素、廣譜抗生素使用史，營(yíng)養(yǎng)與體能狀態(tài)（體重變化、體能評(píng)分），慢性感染/口腔炎癥控制情況等。

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什么時(shí)候檢測(cè)呢?

初治前建立基線；治療中/耐藥或復(fù)發(fā)時(shí)復(fù)評(píng)（優(yōu)先原位或進(jìn)展灶活檢，無(wú)法活檢可用ctDNA +外周免疫學(xué)指標(biāo)）以捕捉“重塑”后的窗口。

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小愛為大家整理了幾組Q&A，幫你快速對(duì)照

Q1：做哪項(xiàng)檢查最關(guān)鍵？

A：其實(shí)沒有“唯一關(guān)鍵”的一項(xiàng)，更重要的是組合評(píng)估：比如CD8+TIL和Treg/MDS比例一般依托腫瘤組織（手術(shù)或穿刺標(biāo)本），通過(guò)免疫組化或多重免疫熒光在切片上計(jì)數(shù)，有條件的中心還可用流式細(xì)胞術(shù)等對(duì)新鮮組織或外周血分析免疫細(xì)胞亞群，從而判斷“殺手T細(xì)胞夠不夠、抑制性細(xì)胞是不是太多”；在此基礎(chǔ)上，再結(jié)合PD-L1表達(dá)、TMB、HLA-I/B2M完整性、IFN-γ相關(guān)基因特征等分子檢測(cè)結(jié)果，并疊加影像學(xué)評(píng)估及必要時(shí)的重復(fù)活檢或ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，把“有哪些免疫細(xì)胞”“分子標(biāo)志物怎樣”“隨時(shí)間怎么變”這些信息拼在一起，才能做出相對(duì)更可靠的判斷。

Q2：腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展以后，還能不能用（或再用）免疫治療？

A：可以，但要先分清是哪種復(fù)發(fā)，再看復(fù)評(píng)結(jié)果。手術(shù)/放化療后首次遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，如果PD-L1升高、CD8+TIL增多、Treg/MDSC下降，且抗原呈遞通路基本完整，更適合把免疫或免疫聯(lián)合作為一線方案；靶向藥耐藥進(jìn)展時(shí)，多數(shù)為“冷”微環(huán)境，一般以下一代靶向或化療±免疫為主，是否加免疫要看PD-L1、TMB及CD8+TIL/Treg/MDSC格局；若是已經(jīng)用過(guò)免疫后再次進(jìn)展，簡(jiǎn)單“原配重來(lái)”價(jià)值有限，只有在復(fù)評(píng)提示PD-L1、CD8+TIL上升且抑制成分下降、呈遞通路好轉(zhuǎn)時(shí)，才會(huì)考慮在新方案中慎重再聯(lián)合免疫。

Q3：PD-L1很高但還是很快復(fù)發(fā)，為什么？

A：PD-L1只是一個(gè)信號(hào)，不是全部。 可能因Treg/MDSC/M2占優(yōu)、HLA-I/B2M 缺失或JAK1/2/IFN-γ通路異常、腺苷/乳酸/缺氧等代謝抑制、抗原丟失/變臉（克隆演化）、或腫瘤負(fù)荷高/時(shí)機(jī)不當(dāng)。

Q4：哪些信號(hào)提示“窗口期”可能到了？

A：關(guān)鍵不是死記幾個(gè)名詞，而是用現(xiàn)成的檢測(cè)套餐，把有利信號(hào)拼在一起看。臨床上通常先靠病理+免疫組化套餐，在同一塊組織上讀出PD-L1、CD8、Foxp3 等，了解PD-L1高不高、CD8+TIL多不多、Treg/MDSC有沒有“壓過(guò)頭”；再配合NGS免疫評(píng)估，一并看到TMB、HLA-I/B2M是否完整，以及IFN-γ相關(guān)炎癥基因表達(dá)譜是不是整體偏高、處于比較“活躍”的表達(dá)狀態(tài)；必要時(shí)再用 ctDNA動(dòng)態(tài)檢測(cè)+影像隨訪看這些信號(hào)是不是持續(xù)朝“PD-L1上調(diào)+ CD8+TIL增多+ IFN-γ相關(guān)炎癥基因表達(dá)譜偏高，同時(shí)HLA-I/B2M基本完整、Treg/MDSC不占優(yōu)勢(shì)、代謝抑制不突出”的方向走。當(dāng)多項(xiàng)指標(biāo)一起往這個(gè)“組合”靠攏時(shí)，就意味著免疫治療的窗口期可能在悄悄打開，值得重點(diǎn)評(píng)估。

Q5：我能做什么減少“起效短、復(fù)發(fā)快”？

A：優(yōu)化全身與用藥環(huán)境并按時(shí)復(fù)評(píng)。與醫(yī)生權(quán)衡激素/廣譜抗生素使用；改善營(yíng)養(yǎng)與體能、管理慢性感染/口腔衛(wèi)生、規(guī)律睡眠與戒煙限酒；必要時(shí)做再次活檢/液體活檢以捕捉“重塑”后的最佳介入點(diǎn)。

諾獎(jiǎng)把Foxp3-Treg-外周耐受這條主軸點(diǎn)亮了“免疫溫控器”，但點(diǎn)火并不等于久燃。對(duì)EGFR陽(yáng)性NSCLC，關(guān)鍵在于識(shí)別并主動(dòng)改造“TME從冷到熱”的窗口。免疫單藥不是起點(diǎn)，更像拼圖中的一塊；通過(guò)“先整頓后點(diǎn)燃、聯(lián)合而不盲攻、監(jiān)測(cè)以維持”，把短暫火苗化作可持續(xù)的余溫，讓每一次治療都盡量對(duì)在時(shí)機(jī)、對(duì)在人群、對(duì)在組合，朝著更長(zhǎng)的緩解與更好的生活質(zhì)量穩(wěn)步前行。

參考文獻(xiàn)

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