近日，浙江大學(xué)博士畢業(yè)生、目前正在美國(guó)康奈爾大學(xué)從事博士后研究的蔣權(quán)和所在團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)蘑菇中的關(guān)鍵成分裸蓋菇素既能帶來短暫的感官體驗(yàn)，還能重塑大腦的連接，為治療抑郁癥等心理疾病帶來了新希望，相關(guān)論文發(fā)表于 Cell。

圖 | 蔣權(quán)（來源：蔣權(quán)）

大腦就像一個(gè)巨大的城市，里面有許多條道路連接著不同區(qū)域。有些路走的人太多容易造成交通堵塞，比如抑郁癥患者大腦中負(fù)責(zé)反復(fù)思考和過度自我關(guān)注的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過于活躍。而裸蓋菇素就像一個(gè)智能城市規(guī)劃師，它進(jìn)入大腦之后可以巧妙地調(diào)整這些道路。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，裸蓋菇素會(huì)增強(qiáng)大腦中負(fù)責(zé)感知外界比如聽、看和觸摸以及內(nèi)在感受的區(qū)域之間的聯(lián)系，同時(shí)能夠減弱那些導(dǎo)致人們陷入負(fù)面情緒反復(fù)循環(huán)的內(nèi)部回路。簡(jiǎn)單來說，它讓大腦更加關(guān)注外部世界和積極感受，從而減少反復(fù)鉆牛角尖的狀態(tài)。

更酷的是，這種改變并非無差別的發(fā)生，而是在細(xì)胞類型層面上具有高度的選擇性。本研究發(fā)現(xiàn)，裸蓋菇素對(duì)于大腦中兩種主要的信息輸出員也就是 PT 神經(jīng)元和 IT 神經(jīng)元產(chǎn)生了方向相反的調(diào)節(jié)作用：它在增強(qiáng)其中一類神經(jīng)元所接收輸入的同時(shí)，會(huì)減弱另一類神經(jīng)元相關(guān)回路的活動(dòng)。這就好像一邊調(diào)高優(yōu)美音樂的音量，一邊調(diào)低刺耳噪音的音量，讓大腦的背景音變得更加和諧。

研究還進(jìn)一步顯示，在給藥過程中暫時(shí)抑制大腦中特定區(qū)域的活動(dòng)，可以顯著改變裸蓋菇素誘導(dǎo)神經(jīng)連接重塑的方式。這表明，裸蓋菇素所引發(fā)的長(zhǎng)期改變依賴于給藥期間的腦活動(dòng)狀態(tài)。由此推測(cè)，未來在臨床研究中，若將裸蓋菇素與腦調(diào)控技術(shù)（如磁刺激）相結(jié)合，或有望更加精準(zhǔn)地引導(dǎo)大腦發(fā)生有益的重塑，為抑郁癥、焦慮癥等精神疾病提供全新的、效果更持久的治療方案。

（來源：Cell）

在全腦尺度揭示裸蓋菇素對(duì)信息處理方式的系統(tǒng)性重構(gòu)機(jī)制

裸蓋菇素等迷幻藥物的科學(xué)研究其實(shí)可以追溯到二十世紀(jì)五六十年代，那時(shí)神經(jīng)科學(xué)家把它當(dāng)作一種探究意識(shí)和輔助心理治療的工具，人們對(duì)它的臨床潛力抱有很高的期待。但由于社會(huì)和監(jiān)管環(huán)境的變化，這類藥物的研究中斷了幾十年。2016 年，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué) [1] 和美國(guó)紐約大學(xué) [2] 分別發(fā)表在 Journal of Psychopharmacology 的兩篇關(guān)于終末期焦慮和抑郁的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)論文，表明單次裸蓋菇素可以顯著減少抑郁和焦慮，這讓裸蓋菇素再次回到主流科學(xué)視野。

而接下來的多項(xiàng) II 期臨床數(shù)據(jù)顯示裸蓋菇素具備快速且持久的抗抑郁效果，這讓它成為精神疾病治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)。但是，臨床結(jié)果讓人興奮的同時(shí)，也讓大家好奇一個(gè)問題：這么短暫的藥效，為什么能帶來這么持久的改變？

在康奈爾大學(xué)教授亞歷克斯·關(guān)（Alex Kwan）實(shí)驗(yàn)室，研究人員通過活體雙光子成像技術(shù)，觀察到裸蓋菇素促進(jìn)前額葉神經(jīng)元新的樹突棘的形成，并持續(xù)長(zhǎng)達(dá)兩個(gè)月以上，提示大腦進(jìn)入了一個(gè)可塑性顯著增強(qiáng)的階段。

然而，一個(gè)關(guān)鍵問題仍未解決：這些新長(zhǎng)出來的突觸，到底與哪些腦區(qū)是相連接的？裸蓋菇素到底重塑了哪些具體的腦回路，這些變化又依賴什么機(jī)制？為此，蔣博士與其他研究人員綜合運(yùn)用了單突觸狂犬病毒追蹤、全腦成像、雙光子活體成像、膜片鉗電生理以及 Neuropixels 記錄等多種技術(shù)手段，從網(wǎng)絡(luò)層級(jí)真正描繪出這次重布線發(fā)生在哪里、如何發(fā)生、以及為什么發(fā)生。

基于上述多層級(jí)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，他們?cè)谌X尺度上揭示了裸蓋菇素對(duì)大腦信息處理方式的系統(tǒng)性重構(gòu)機(jī)制。研究首次發(fā)現(xiàn)，裸蓋菇素并非簡(jiǎn)單地增強(qiáng)或抑制整體神經(jīng)活動(dòng)，而是在全腦網(wǎng)絡(luò)層面重新分配信息流的方向與權(quán)重：它顯著增強(qiáng)了來自感覺網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中樞區(qū)域的外源性輸入，同時(shí)削弱了皮層內(nèi)部以循環(huán)回路為主的自發(fā)性連接。

這一結(jié)果表明，在裸蓋菇素作用下，大腦對(duì)外界信息的依賴性增強(qiáng)，而內(nèi)部反芻式的信息處理被抑制。這種信息加工模式的轉(zhuǎn)變，為其在抑郁等精神障礙中的潛在治療效應(yīng)提供了新的系統(tǒng)層級(jí)解釋。

進(jìn)一步分析顯示，這種信息流重構(gòu)具有明確的細(xì)胞類型特異性。皮層興奮性神經(jīng)元可分為以長(zhǎng)程輸出為主的皮層-腦干投射神經(jīng)元（PT 神經(jīng)元）和以皮層內(nèi)信息整合為主的 IT 神經(jīng)元。令人意外的是，裸蓋菇素選擇性地增強(qiáng)了 PT 神經(jīng)元的外部輸入，同時(shí)削弱了 IT 神經(jīng)元之間的局部循環(huán)連接。

也就是說，裸蓋菇素并不是讓整個(gè)大腦一起變得更興奮或更安靜，而是有選擇地作用于不同類型的神經(jīng)元，從而重新安排信息在大腦中的流動(dòng)與傳遞方式。

蔣博士在接受 DeepTech 采訪時(shí)表示，這是現(xiàn)有研究中第一次在全腦范圍內(nèi)、并且精確到不同類型神經(jīng)元的層面，系統(tǒng)性地解析裸蓋菇素作用后，大腦中的信息到底是從哪些腦區(qū)、通過哪些通路，傳遞到哪些神經(jīng)元。過去的研究只能看到“大腦變了”，但不知道“是哪里在影響哪里”，而本次研究首次給出了一個(gè)完整、可追溯的全腦連接圖譜。

在應(yīng)用前景上，這一發(fā)現(xiàn)至少帶來了兩個(gè)重要啟示：

首先，為發(fā)展更精準(zhǔn)和可控的“迷幻劑輔助治療”策略提供了新的思路。

當(dāng)前的裸蓋菇素臨床試驗(yàn)大多是一次給藥、再配合心理治療。而本次研究結(jié)果提示將來可以考慮主動(dòng)設(shè)計(jì)一些東西來引導(dǎo)大腦往人們希望的方向改變。例如，使用裸蓋菇素藥物進(jìn)行治療的同時(shí)，輔助以合適的視覺或聽覺環(huán)境作為刺激，或者可以配合一些輕度神經(jīng)調(diào)控手段例如經(jīng)顱磁刺激。通過這些方式，讓藥物打開的可塑性窗口更集中地作用在與癥狀改善最相關(guān)的神經(jīng)回路。

其次，可以幫助設(shè)計(jì)副作用更少、更具選擇性的下一代藥物。

盡管裸蓋菇素具有顯著的治療潛力，但其致幻體驗(yàn)也限制了臨床應(yīng)用。本次研究表明，藥物之所以能帶來長(zhǎng)期改善，關(guān)鍵可能來自于它對(duì)某些特定神經(jīng)環(huán)路的重塑。所以，與現(xiàn)在的藥物開發(fā)相契合，即能不能開發(fā)出一類新的化合物，既能保留這些有益的神經(jīng)可塑性效應(yīng)，又不會(huì)引起明顯的致幻體驗(yàn)。

（來源：Cell）

從可能改變什么到如何精準(zhǔn)改變

據(jù)介紹，本次工作的起點(diǎn)可以追溯到 Alex Kwan 實(shí)驗(yàn)室前面兩項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)。

第一項(xiàng)研究是該實(shí)驗(yàn)室在 2021 年發(fā)表在 Neuron [3]。研究團(tuán)隊(duì)首次通過活體雙光子成像觀察到：裸蓋菇素能讓前額葉皮層的神經(jīng)元在很短時(shí)間內(nèi)長(zhǎng)出新的樹突棘，而且這些突觸可以穩(wěn)定存在一個(gè)月以上。

當(dāng)時(shí)他們就意識(shí)到，它可能在打開一個(gè)可塑性窗口，但在當(dāng)時(shí)他們并不知道這些新突觸到底發(fā)生在哪類錐體神經(jīng)元。

第二項(xiàng)研究隨后發(fā)表在 Nature [4]。在這項(xiàng)研究里，研究團(tuán)隊(duì)利用雙光子成像、細(xì)胞類型特異的電生理和化學(xué)遺傳學(xué)，系統(tǒng)比較了裸蓋菇素對(duì)兩大類錐體細(xì)胞 pyramidal tract（PT）神經(jīng)元和 intratelencephalic（IT）神經(jīng)元的影響。

一次裸蓋菇素處理會(huì)促進(jìn) PT 和 IT 這兩類細(xì)胞都形成更多樹突棘，說明結(jié)構(gòu)可塑性在兩類細(xì)胞上均可發(fā)生。然而，在行為層面，如果在給藥期間沉默 PT 神經(jīng)元，裸蓋菇素緩解應(yīng)激相關(guān)行為的效果就幾乎完全消失。而沉默 IT 神經(jīng)元，行為效應(yīng)基本保留。

這說明裸蓋菇素雖然在結(jié)構(gòu)上能推動(dòng)多類神經(jīng)元的可塑性，但在功能輸出和行為改善上，并不是所有錐體細(xì)胞均攤貢獻(xiàn)，而是高度依賴特定細(xì)胞類型（PT）及其所在的回路。正是在這一系列發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)才決定開展本次研究。

當(dāng)時(shí)研究團(tuán)隊(duì)并沒有明確的先驗(yàn)答案，而是希望借助單突觸狂犬病毒追蹤的方法直接去描繪裸蓋菇素是否改變了前額葉（ACAd/MOs）所接收的突觸前輸入？它增強(qiáng)了哪些腦區(qū)的連接？又削弱了哪些？

“老實(shí)說，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的時(shí)候，我們完全不知道最終的圖譜會(huì)長(zhǎng)什么樣。可能什么都不會(huì)變，也可能會(huì)出現(xiàn)一些我們想不到的模式。”蔣權(quán)回憶道。

當(dāng)他們把全腦的數(shù)據(jù)拼起來后，一些非常有意思的現(xiàn)象出現(xiàn)了，來自 RSP（Retrosplenial Cortex，后扣帶/頂內(nèi)側(cè)皮層）的輸入顯著增加，來自感知相關(guān)的皮層區(qū)的輸入增強(qiáng)，而一些皮層—皮層的內(nèi)部反饋回路反而被削弱。更有趣的是，PT 和 IT 兩類神經(jīng)元的變化方向是相反的。這些模式說明裸蓋菇素不是簡(jiǎn)單地加強(qiáng)連接或增加可塑性，它是在重新分配腦內(nèi)信息流的方向。

有了連接圖譜之后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開始做功能驗(yàn)證，雙光子成像結(jié)果顯示 RSP 投射到前額葉的 bouton 數(shù)量增加，表明該投射的結(jié)構(gòu)性輸入得到增強(qiáng)。

Neuropixels 記錄證明裸蓋菇素可選擇性升高 RSP→前額葉投射神經(jīng)元的放電頻率，但是卻降低了非投射神經(jīng)元的活動(dòng)。在裸蓋菇素給藥窗口內(nèi)使用化學(xué)遺傳學(xué)抑制 RSP 神經(jīng)元活動(dòng)，會(huì)顯著阻斷裸蓋菇素所特有的、發(fā)生在 RSP→前額葉投射上的長(zhǎng)期輸入增強(qiáng)，這表明裸蓋菇素的長(zhǎng)期重塑依賴于當(dāng)時(shí)的突觸活動(dòng)，如果給藥期間把 RSP 的活動(dòng)壓下來，后續(xù)的增強(qiáng)效應(yīng)就不會(huì)發(fā)生。

（來源：Cell）

包容的科研環(huán)境更有利于成長(zhǎng)

在研究過程中，有一件讓蔣權(quán)至今印象很深的事情發(fā)生在進(jìn)行 Neuropixels 記錄之時(shí)。Neuropixels 實(shí)驗(yàn)中有一個(gè)步驟需要在記錄前用熒光染料對(duì)探針進(jìn)行 dye cover，用于術(shù)后定位記錄軌跡。由于 Neuropixels 探針本身極其脆弱，這一步操作往往需要格外小心。

蔣權(quán)當(dāng)時(shí)使用的是 Neuropixels 1.0 探針，它在一根約 10mm 長(zhǎng)的硅基探針上集成了 960 個(gè)記錄位點(diǎn)。每個(gè)位點(diǎn)的實(shí)際尺寸只有約 12 × 12 μm，占據(jù)的有效面積也不過 16 × 20 μm?？梢韵胂?，在幾乎只有針尖粗細(xì)的一根探針上，密集排列著大量用于記錄神經(jīng)電信號(hào)的電極。這種精密結(jié)構(gòu)也決定了探針對(duì)機(jī)械應(yīng)力極其敏感，只要受力稍大，就有可能發(fā)生斷裂。一旦折斷，探針便無法繼續(xù)使用，而單根探針的成本通常在一千美元以上。

因此，每次實(shí)驗(yàn)前蔣權(quán)都會(huì)格外謹(jǐn)慎。然而有一次，在進(jìn)行標(biāo)記涂覆操作時(shí)，他還是不小心將探針弄斷了。那一刻他非常懊惱，也有些緊張。后來他把這件事如實(shí)告訴了導(dǎo)師，本以為會(huì)被簡(jiǎn)單地批評(píng)幾句、提醒蔣權(quán)下次更加小心。

但導(dǎo)師的反應(yīng)卻讓蔣權(quán)非常意外。導(dǎo)師告訴蔣權(quán)，在蔣權(quán)之前做這個(gè)實(shí)驗(yàn)的幾乎所有人，都有過弄斷探針的經(jīng)歷，有的人甚至發(fā)生過不止一次，這是這個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中相對(duì)常見、也難以完全避免的事情，并不需要因此背負(fù)心理壓力。

這件事對(duì)蔣權(quán)觸動(dòng)很大。蔣權(quán)并沒有因?yàn)檫@次失誤而產(chǎn)生長(zhǎng)期的負(fù)擔(dān)，反而在之后的實(shí)驗(yàn)中，既保持了應(yīng)有的謹(jǐn)慎，也能夠以更加放松、穩(wěn)定的心態(tài)投入操作。

對(duì)他來說，這不僅是一段實(shí)驗(yàn)經(jīng)歷，更讓蔣權(quán)深刻體會(huì)到良好的科研環(huán)境和導(dǎo)師態(tài)度對(duì)于科研人員心態(tài)與成長(zhǎng)的重要性。

（來源：Cell）

基于本次研究所建立的全腦連接圖譜，研究團(tuán)隊(duì)下一步的核心目標(biāo)是從描述性圖譜走向因果性機(jī)制驗(yàn)證。

盡管研究已經(jīng)在全腦尺度上揭示了裸蓋菇素對(duì)信息流動(dòng)模式和細(xì)胞類型輸入的系統(tǒng)性重構(gòu)，但這些發(fā)現(xiàn)目前仍主要停留在相關(guān)性層面，尚缺乏針對(duì)具體關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路的直接調(diào)控實(shí)驗(yàn)以及相應(yīng)的行為學(xué)因果驗(yàn)證。

因此，后續(xù)研究將重點(diǎn)聚焦于那些在裸蓋菇素狀態(tài)下發(fā)生顯著重加權(quán)、且與情緒和認(rèn)知調(diào)控密切相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路，優(yōu)先選擇具有明確細(xì)胞類型特異性和清晰輸入來源的通路，利用光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)手段對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控，并結(jié)合抑郁相關(guān)行為范式，系統(tǒng)評(píng)估這些環(huán)路在裸蓋菇素抗抑郁效應(yīng)中的因果作用。

通過這一研究策略，團(tuán)隊(duì)旨在從復(fù)雜的全腦網(wǎng)絡(luò)層面的現(xiàn)象中，進(jìn)一步提煉出少數(shù)關(guān)鍵、具有可干預(yù)的神經(jīng)環(huán)路，為理解裸蓋菇素的治療機(jī)制以及未來開發(fā)更具靶向性的干預(yù)策略提供堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

參考資料：

1.https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0269881116675513

2.https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0269881116675512

3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34228959/

4.https://www.nature.com/articles/s41586-025-09671-y

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍