撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，RNA 靶向的小分子藥物正成為繼蛋白質(zhì)靶向藥物之后的新前沿。然而，一個關(guān)鍵難題長期制約著該領(lǐng)域的發(fā)展——大多數(shù)疾病相關(guān)的 RNA 缺乏精確的三級結(jié)構(gòu)信息，而傳統(tǒng)計算方法恰恰依賴這些結(jié)構(gòu)信息來預測小分子與 RNA 的相互作用。

2026 年 1 月 2 日，清華大學張強鋒團隊與北京大學汪陽明團隊合作，在Nature Biotechnology期刊發(fā)表了題為：Predicting small molecule–RNA interactions without RNA tertiary structures 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種名為SMRTnet的深度學習工具，成功實現(xiàn)了在不依賴 RNA 三級結(jié)構(gòu)的情況下，精準預測小分子-RNA的相互作用。通過消除對 RNA 三級結(jié)構(gòu)的需求，SMRTnet 擴大了可靶向的 RNA 靶標的范圍，從而加快 RNA 靶向治療藥物的發(fā)現(xiàn)。

傳統(tǒng)方法的瓶頸與 SMRnet 的創(chuàng)新突破

RNA 作為生命體內(nèi)的重要功能分子，其復雜結(jié)構(gòu)可以被小分子選擇性調(diào)控，從而影響 pre-mRNA 剪接、mRNA 翻譯、RNA-蛋白質(zhì)相互作用等多種生物學過程。RNA 靶向的小分子藥物，擴展了治療疾病的新靶點，尤其是那些“不可成藥”蛋白相關(guān)基因。

然而，傳統(tǒng)計算方法如分子對接工具 AutoDock Vina、RLDOCK 等需要已知 RNA 的三級結(jié)構(gòu)信息，而大多數(shù)疾病相關(guān) RNA 正好缺乏這類結(jié)構(gòu)信息。這正是SMRTnet要解決的核心問題。

SMRTnet 的創(chuàng)新之處在于，它整合了兩種大語言模型、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡和圖注意力網(wǎng)絡，通過多模態(tài)數(shù)據(jù)融合技術(shù)，僅使用 RNA 序列和二級結(jié)構(gòu)信息就能預測小分子與 RNA 的結(jié)合能力。

研究團隊首先從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）中收集了 1061 個高質(zhì)量的三維結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)至少包含一個 RNA 和一個小分子，由此構(gòu)建了包含 8672 個 RNA 片段與小分子相互作用的數(shù)據(jù)集，用于訓練和測試 SMRTnet 模型。

SMRTnet 表現(xiàn)出色，大幅超越現(xiàn)有工具

在對 SMRTnet 數(shù)據(jù)集的測試中，SMRTnet 表現(xiàn)穩(wěn)健，在五折交叉驗證中平均接收者操作特征曲線下面積（auROC）達到 0.830-0.844，顯著優(yōu)于其他工具。

特別是在誘餌評估任務中，SMRTnet 的平均排名高達 92.6%，遠超過四種分子對接工具（27.3%-46.6%）和兩種深度學習工具（16.0%-23.8%）。這意味著 SMRTnet 能更準確地從結(jié)構(gòu)相似的小分子中識別出真正的結(jié)合分子。

研究團隊還進行了消融研究，評估了 SMRTnet 各組件對性能的貢獻。結(jié)果顯示，RNA 序列和結(jié)構(gòu)信息最為關(guān)鍵，而多模態(tài)數(shù)據(jù)融合模塊也有助于實現(xiàn)高性能預測。

值得注意的是，當研究團隊使用預測的二級結(jié)構(gòu)而非實驗得出的結(jié)構(gòu)時，模型性能有所下降，這凸顯了實驗確定的 RNA 二級結(jié)構(gòu)對獲得高預測精度至關(guān)重要。

精準定位結(jié)合位點，實驗驗證效果顯著

除了預測結(jié)合能力，SMRTnet 還能識別 RNA 上的小分子結(jié)合位點。通過 Grad-CAM 算法，研究團隊量化了每個核苷酸對預測結(jié)合分數(shù)的貢獻，從而確定高注意力區(qū)域（HAR）作為潛在結(jié)合位點。

在與實驗確定的結(jié)合位點比較時，SMRTnet 在多個數(shù)據(jù)集上表現(xiàn)出色，平均 auROC 達到 0.695-0.793，表明其結(jié)合位點預測的準確性。

研究團隊將 SMRTnet 應用于十種疾病相關(guān)的 RNA 靶點，在一個包含 7350 種天然產(chǎn)物和代謝物化合物的庫中進行篩選。實驗結(jié)果令人振奮：在 190 個預測的小分子-RNA 相互作用中，40 個被實驗驗證為結(jié)合分子，驗證率平均達到21.1%。

更重要的是，大多數(shù)驗證的結(jié)合表現(xiàn)出微摩爾級的親和力，這是 RNA 靶向藥物發(fā)現(xiàn)中常見的初始命中范圍。有六個相互作用甚至表現(xiàn)出納摩爾級的親和力，顯示出發(fā)現(xiàn)高親和力結(jié)合劑的潛力。

靶向 MYC IRES：從預測到功能驗證

MYC 是許多人類癌癥的標志，但一直被認為是“不可成藥”的靶點。研究團隊重點關(guān)注了MYC IRES（內(nèi)部核糖體進入位點），這是控制該癌基因的一個可行策略。

針對 MYC IRES 的大規(guī)模實驗驗證顯示，SMRTnet 預測的結(jié)合分數(shù)與實驗驗證率之間存在明顯的正相關(guān)。結(jié)合分數(shù)在 0.9-1.0 范圍內(nèi)的預測，驗證率高達 28.6%，而隨著結(jié)合分數(shù)的降低，驗證率穩(wěn)步下降。

在鑒定的 15 種 MYC IRES 結(jié)合劑中，研究團隊重點關(guān)注了鹽酸伊立替康三水合物（IHT），因為它滿足藥物開發(fā)的多個標準，包括理化特性和藥物化學特性。

通過 SMRTnet 預測，IHT 的結(jié)合位點被精確定位在 MYC IRES 的內(nèi)部環(huán)（5'UUCG/3'ACCC）上。為驗證這一預測，研團隊設(shè)計了 20 種 MYC IRES 的變體，結(jié)果顯示，預測結(jié)合分數(shù)的變化趨勢與實驗驗證率高度一致，證實了 SMRTnet 結(jié)合位點預測的可靠性。

在功能實驗中，IHT 在 HeLa 細胞中使 MYC mRNA 水平降低 56.9%，MYC 蛋白水平降低 71.6%，效果超過了已知的 MYC-RiboTAC。此外，在三種依賴 MYC 的癌細胞系（HeLa、Jurkat 和 Raji）中，IHT 使細胞增殖減少了 19.6%-48.4%，細胞凋亡增加了 56.6%-124.2%。

前景與展望：AI 驅(qū)動 RNA 靶向藥物開發(fā)新時代

SMRTnet 代表了小分子-RNA 相互作用預測的重要進展。通過整合二級結(jié)構(gòu)信息和大語言模型，它克服了傳統(tǒng)方法的局限性，擴展了疾病相關(guān) RNA 靶點的范圍。

當前，實驗驗證的小分子-RNA 相互作用知識在 RNA 類型和小分子多樣性方面仍然有限。未來，隨著化學-RNA 相互作用組學、轉(zhuǎn)錄組學和功能篩選等多組學數(shù)據(jù)的積累，AI 方法將能同時預測結(jié)合相互作用和下游生物學效應，從而加速 RNA 靶向治療藥物的開發(fā)。

這項研究不僅展示了 SMRTnet 在小分子-RNA 相互作用篩選中的有效性，更揭示了 AI 方法在 RNA 靶向小分子治療藥物開發(fā)中的巨大潛力。隨著更多高質(zhì)量數(shù)據(jù)的積累和算法的進一步優(yōu)化，AI 驅(qū)動的 RNA 靶向藥物開發(fā)有望在未來幾年取得更多突破性進展。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02942-z