"你需要全力奔跑，才能留在原地"。

這句出自《愛(ài)麗絲鏡中奇遇記》中的名言，生動(dòng)詮釋了紅皇后假說(shuō)（Red Queen Hypothesis）的核心：在演化歷程中，生物必須持續(xù)適應(yīng)共同演化的對(duì)手，才能維持自身的生存地位。

這一理論在病毒與宿主的博弈中體現(xiàn)得淋漓盡致。脊椎動(dòng)物因其特有的DNA甲基化模式和隨之而來(lái)的突變壓力，導(dǎo)致全基因組范圍的CpG含量低，即5’-CG-3’二核苷酸的出現(xiàn)頻率遠(yuǎn)低于隨機(jī)分布的理論值，呈現(xiàn)典型CpG抑制現(xiàn)象；有趣的是，多數(shù)脊椎動(dòng)物病毒的基因組也同樣表現(xiàn)出CpG抑制現(xiàn)象。這一跨病毒類(lèi)群的保守特征，難以僅用突變偏好或復(fù)制特性等來(lái)解釋。已有研究表明，宿主限制因子ZAP（zinc-finger antiviral protein）在其間扮演關(guān)鍵角色，ZAP通過(guò)特異識(shí)別富含CpG的單鏈RNA，并招募TRIM25、KHNYN及核酸外切酶等輔助因子，降解靶標(biāo)RNA或抑制病毒蛋白翻譯，從而長(zhǎng)期驅(qū)動(dòng)病毒在進(jìn)化中降低CpG頻率或改變RNA結(jié)構(gòu)，形成一場(chǎng)典型的宿主與病毒間的“軍備競(jìng)賽”。

然而，作為多節(jié)段雙鏈RNA（dsRNA）病毒的典型代表，藍(lán)舌病病毒（BTV）和流行性出血病病毒（EHDV）等卻展現(xiàn)出不同尋常的基因組特征：它們?cè)诙鄶?shù)（9/10）節(jié)段基因組中均保持較高的CpG豐度。這引出了一個(gè)關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題：高CpG的dsRNA病毒如何逃逸ZAP介導(dǎo)的免疫壓力？

為回答這一科學(xué)問(wèn)題，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所尹鑫研究員團(tuán)隊(duì)與荷蘭瓦赫寧根大學(xué)病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室Monique van Oers教授、Jelke J. Fros教授合作，在《Cell Reports》雜志發(fā)表了題為《ZAP Inhibits Double-Stranded RNA Virus Infection by Degrading Negative-Strand RNA and Blocking Elongation Phase of Viral Protein Synthesis》的研究論文。該研究首次系統(tǒng)證實(shí)，ZAP能廣譜抑制包括不同血清型BTV和EHDV在內(nèi)的多種雙鏈RNA病毒，但對(duì)輪狀病毒（rotavirus, RV）則無(wú)顯著限制作用。

以BTV為模型，研究進(jìn)一步闡明了ZAP限制dsRNA病毒復(fù)制的雙重機(jī)制：其一，ZAP通過(guò)與真核翻譯延伸因子1A（eEF1A）結(jié)合，干擾其與eEF1B的相互作用，從而特異性阻斷病毒蛋白翻譯的延伸階段；其二，交聯(lián)免疫沉淀測(cè)序（CLIP-seq）和體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)證明，ZAP優(yōu)先識(shí)別病毒基因組中的負(fù)鏈RNA，并在核糖核酸外切酶Xrn1的協(xié)助下將其降解。

更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)BTV基因組中僅第五節(jié)段普遍呈現(xiàn)低CpG特征，該節(jié)段編碼的NS1蛋白在感染早期即大量表達(dá)。功能實(shí)驗(yàn)表明，NS1可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合病毒RNA，有效阻止ZAP對(duì)病毒基因組的識(shí)別與降解。當(dāng)通過(guò)同義重編碼提高該節(jié)段的CpG頻率后，突變病毒在體內(nèi)外的復(fù)制能力均顯著下降。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了高CpG的BTV規(guī)避哺乳動(dòng)物宿主免疫壓力的分子機(jī)制，也為基于CpG重編碼策略開(kāi)發(fā)新型減毒活疫苗提供了重要理論依據(jù)。

該研究第一作者為中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院與荷蘭瓦赫寧根大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生邵冉與中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院碩士研究生郗燦坤，通訊作者為中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所尹鑫研究員和荷蘭瓦赫寧根大學(xué)Jelke J. Fros教授。