代謝功能障礙相關脂肪性肝炎驅動的肝癌（ Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma, MASH-HCC ）是全球增長最快的肝癌亞型，其對免疫檢查點抑制劑（如 PD-1/PD-L1 單抗）反應不佳是臨床治療面臨的重大挑戰(zhàn)【1,2】。與病毒性肝炎相關肝癌相比， MASH-HCC 具有獨特的代謝特征與免疫微環(huán)境。既往研究表明，糖異生途徑關鍵酶（ PCK1 、 FBP1 等）在 MASH 發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色【3,4】。然而，肝細胞代謝重編程如何直接調控腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的功能，進而驅動 MASH-HCC 進展并導致免疫治療抵抗，其機制尚不明確。

近日，重慶醫(yī)科大學感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室黃愛龍/唐霓團隊和重慶醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院金艾順團隊在 Gu t 期刊在線發(fā)表了題為PCK1 deficiency promotes MASH-HCC progression by 12-HETE-induced CD8+T cell dysfunction的研究論文。 該研究揭示了肝細胞中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 1 （ phosphoenolpyruvate carboxykinase 1, PCK1 ）作為 MASH-HCC“ 代謝檢查點 ” 的核心作用，闡明了其通過代謝物 12- 羥基二十碳四烯酸（ 12-HETE ）直接抑制 CD8 + T 細胞抗腫瘤功能的新機制，為克服 MASH-HCC 免疫治療抵抗提供了新的潛在靶點。

為了探究肝臟代謝重編程對 MASH-HCC 的影響，研究團隊首先通過多數(shù)據(jù)集聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，糖異生途徑限速酶 PCK1 在 MASH-HCC 中顯著低表達。這一現(xiàn)象在 MASH-HCC 臨床樣本和小鼠模型中得到驗證，提示 PCK1 可能對 MASH-HCC 起保護作用。進一步通過單細胞轉錄組測序與多色免疫熒光分析發(fā)現(xiàn)，肝細胞 PCK1 缺失導致腫瘤組織中 CD8 + T 細胞功能障礙；而清除 CD8 + T 細胞則逆轉了 PCK1 過表達對 MASH-HCC 的保護作用，表明 PCK1 通過增強 CD8 + T 細胞功能來抑制 MASH-HCC 進展。

PCK1 缺失的腫瘤細胞如何調控 CD8 + T 細胞功能？研究人員通過非靶標代謝組學等實驗發(fā)現(xiàn)， PCK1 缺失通過升高活性氧（ ROS ）增強了 ALOX15 酶活性，促進了花生四烯酸途徑代謝物 12-HETE 大量產(chǎn)生。該代謝物被 CD8 + T 細胞攝取，并直接結合轉錄因子 BACH1 ，激活 p38/MAPK 信號通路，進而抑制 CD8 + T 細胞效應功能。最終，在 MASH-HCC 小鼠模型中，過表達肝細胞 PCK1 或抑制 12-HETE 的產(chǎn)生，均可重塑腫瘤免疫微環(huán)境、增強 CD8 + T 細胞抗腫瘤功能，并顯著提高免疫檢查點抑制劑療效。

綜上所述，該研究聚焦 MASH-HCC 免疫 治療 應答不佳這一臨床痛點，首次提出肝細胞代謝酶 PCK1 通過代謝物 12-HETE 直接調控 T 細胞功能的新范式，揭示了 12-HETE 以 “ 配體 - 轉錄因子 ” 直接互作的非經(jīng)典方式抑制 CD8 + T 細胞效應功能，拓展了代謝 - 免疫調控的理論認知。基于此，研究團隊提出靶向 “PCK1-12-HETE” 代謝軸以克服免疫治療抵抗的新策略，為開發(fā)精準聯(lián)合療法提供了重要分子靶點與干預思路。

肝細胞 PCK1 缺失通過代謝物 12-HETE 抑制 CD8 + T 細胞功能促進 MASH-HCC 進展模式圖

重慶醫(yī)科大學感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室唐霓教授和黃愛龍教授、基礎醫(yī)學院金艾順教授以及附屬第一醫(yī)院李小松教授為該論文的共同通訊作者。重慶醫(yī)科大學伍康博士后、汪凱研究員、附屬婦女兒童醫(yī)院李羅博士后、重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院劉異博士后為該論文的共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-334562

制版人：十一

參考文獻

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