抑郁癥治療常起效慢、效果有限，尤其對難治性患者。氯胺酮的出現(xiàn)推動了快速抗抑郁藥物的研究。一氧化二氮（N?O，俗稱“笑氣”）作為一種已有百年臨床使用歷史的吸入性氣體，近年被發(fā)現(xiàn)也能快速緩解抑郁癥狀，但其作用機(jī)制、療效持續(xù)時間及長期安全性尚不清楚。

基于此，2025年12月29日，華盛頓大學(xué)Charles R. Conway研究團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了“Rapid antidepressant potential of nitrous oxide: current state and major questions”揭示了一氧化二氮的快速抗抑郁潛力：現(xiàn)狀與關(guān)鍵問題。

目前，關(guān)于N?O如何產(chǎn)生精神活性和抗抑郁作用的細(xì)胞與神經(jīng)環(huán)路機(jī)制研究還處于早期階段。初步證據(jù)表明，它可能部分通過與氯胺酮相似的下游通路起效，但也有其獨(dú)特的作用方式。人腦影像研究已開始揭示N?O對情緒相關(guān)腦回路的急性及持續(xù)影響，這些變化可能與其抗抑郁效果有關(guān)。本文綜述了N?O在臨床和基礎(chǔ)研究中的最新進(jìn)展并指出一些關(guān)鍵未解問題。文章還探討了未來的研究方向以及將N?O用于精神疾病治療所面臨的潛在挑戰(zhàn)。

圖一 TRMD患者內(nèi)側(cè)邊緣系統(tǒng)功能連接增強(qiáng)

目前關(guān)于N?O對大腦網(wǎng)絡(luò)的影響尤其是藥效結(jié)束后仍持續(xù)的作用，研究還比較有限。

在健康人中，吸入35%–50% N?O約1小時后，fMRI顯示多個腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部連接減弱，但不同網(wǎng)絡(luò)之間連接增強(qiáng)。例如，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、額頂葉網(wǎng)絡(luò)等與情緒和注意力相關(guān)的區(qū)域出現(xiàn)明顯變化。有趣的是，這些急性效應(yīng)與氯胺酮和LSD類似，盡管三者作用機(jī)制不同。更重要的是，這些變化并非短暫：有研究發(fā)現(xiàn)，N?O引起的腦網(wǎng)絡(luò)連接改變可持續(xù)至少24小時。比如，視覺皮層與其他注意或默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間的連接在用藥后2小時和24小時仍持續(xù)增強(qiáng)。

在抑郁癥患者中，情況有所不同。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對N?O有抗抑郁反應(yīng)的患者，在用藥后2小時，膝下前扣帶回與楔前葉之間的連接減弱；而無反應(yīng)者或健康人則表現(xiàn)為其他區(qū)域連接下降。另一項(xiàng)研究顯示，在難治性抑郁癥患者中，N?O在24小時內(nèi)逐步降低多個情緒相關(guān)腦區(qū)的連接強(qiáng)度；但在健康人中，相同區(qū)域的連接反而增強(qiáng)，這種“狀態(tài)依賴性”效應(yīng)也見于氯胺酮研究。

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EEG研究也支持N?O能影響大腦活動：用藥后24小時，患者腦電連接增強(qiáng)，α波功率上升且與癥狀改善相關(guān)。

總的來說，N?O不僅能快速起效，其對腦網(wǎng)絡(luò)的影響可持續(xù)一天以上，并且在抑郁癥患者和健康人中表現(xiàn)出相反的連接變化模式。這提示其抗抑郁作用可能與調(diào)節(jié)異?；钴S的情緒網(wǎng)絡(luò)有關(guān)。

圖二 N?O在海馬與內(nèi)側(cè)前額葉皮層的作用機(jī)制

N?O和氯胺酮雖然都是NMDA受體拮抗劑，但作用方式不同：氯胺酮只在受體通道開放時起效，而N?O無論通道是否開放都能抑制它。因此，兩者對神經(jīng)信號的影響也存在差異。

除了NMDA受體，N?O還能輕微抑制AMPA受體、增強(qiáng)GABA?受體功能（可能帶來抗焦慮效果）并抑制特定T型鈣通道（Cav3.2）。這些作用可能共同抑制外側(cè)韁核的異常放電（該腦區(qū)與負(fù)性情緒相關(guān)，其過度活躍與抑郁樣行為有關(guān)）。

N?O還能激活阿片受體（尤其是κ型）、α-腎上腺素受體、TREK-1鉀通道，并影響多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。這些機(jī)制可能協(xié)同促成其快速抗抑郁效應(yīng)。

在動物研究中，N?O能迅速激活內(nèi)側(cè)前額葉皮層的第5層錐體神經(jīng)元，逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激引起的神經(jīng)活動低下從而產(chǎn)生抗抑郁樣行為。有趣的是，這一過程主要通過抑制SK2鉀通道實(shí)現(xiàn)，而非直接依賴NMDA受體阻斷，挑戰(zhàn)了“NMDA受體抑制是抗抑郁核心”的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。

N?O還能快速上調(diào)BDNF、cFos、Arc等基因表達(dá)，激活mTOR、TrkB、MAPK等信號通路：這些也見于氯胺酮，但時間進(jìn)程和依賴機(jī)制有所不同。例如，氯胺酮的突觸增強(qiáng)需要AMPA受體激活，而N?O則不需要。

腦電研究顯示，N?O給藥期間γ波增強(qiáng)，停藥后θ波上升；而氯胺酮則持續(xù)增強(qiáng)γ振蕩和神經(jīng)活動。此外，N?O在體內(nèi)代謝快、無活性殘留，作用更短暫。

總的來說，N?O與氯胺酮在部分下游通路（如BDNF-TrkB、mTOR）上重疊，但上游機(jī)制和環(huán)路效應(yīng)存在關(guān)鍵差異。這些區(qū)別可能解釋為何兩者都能快速抗抑郁，卻有不同的副作用和成癮潛力。目前，N?O在獎賞通路中的長期影響仍不清楚，需進(jìn)一步研究。

總結(jié)

N?O可能是一種起效快、使用方便的新型抗抑郁治療手段。目前初步研究顯示它對難治性抑郁癥有效，但尚不清楚療效能持續(xù)多久、長期使用是否安全、適合哪些患者。厘清這些問題，有助于為抑郁癥患者提供一種新的快速干預(yù)選擇，尤其對現(xiàn)有藥物無效的人群具有重要價值。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03439-6

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