調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（ regulatory T cells, Tregs ）在維持機(jī)體免疫耐受的同時(shí)，也是腫瘤免疫抑制微環(huán)境的重要塑造者。腫瘤微環(huán)境（ tumor microenvironment, TME ）中長(zhǎng)期存在的營(yíng)養(yǎng)缺乏、低氧和炎癥等慢性應(yīng)激會(huì)抑制經(jīng)典帽 結(jié)構(gòu) 依賴性翻譯（ cap-dependent translation, CDT ），顯著削弱效應(yīng) T 細(xì)胞（ Teff ）的抗腫瘤功能，但腫瘤浸潤(rùn) Tregs （ tumor-infiltrating Tregs, ti -Tregs ）卻能在此類高壓環(huán)境中維持穩(wěn)定與功能，其分子基礎(chǔ)一直缺乏系統(tǒng)闡明。

近日， 上海交通大學(xué)附屬 第一人民醫(yī)院 王俊 課題組 聯(lián)合胃腸外科黃陳團(tuán)隊(duì) 在 國(guó)際期刊 Advanced Science 發(fā)表題為Targeting DAP5 disrupts alternate mode of translational initiation in Tregs and potentiates antitumor immunity的研究論文，揭示了ti-Tregs依賴DAP5介導(dǎo)的替代翻譯獲得TME適應(yīng)性的關(guān)鍵機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò) 臨床結(jié)直腸癌 樣本分析和小鼠腫瘤模型發(fā)現(xiàn)， DAP5/eIF4G2 在 ti -Tregs 中顯著高表達(dá)，并與 FOXP3 、 CTLA-4 、 CCR8 等效應(yīng)型 ti -Treg 特征高度相關(guān)。盡管腫瘤內(nèi) ti -Tregs 持續(xù)激活 整合 應(yīng)激反應(yīng)（ integrated stress response, ISR ），整體 CDT 活性受抑，其蛋白質(zhì)合成能力卻并未同步下降，提示 ti -Tregs 依賴一種不同于經(jīng)典翻譯通路的生存策略。通過(guò)構(gòu)建 Treg 特異性的 Dap5 條件敲除模型，研究發(fā)現(xiàn) Dap5 在 Tregs 中呈現(xiàn)顯著的 “ 劑量依賴性 ” 功能特征：完全缺失 Dap5 會(huì)導(dǎo)致外周 Tregs 存活受損并引發(fā)致死性系統(tǒng)自身免疫；而 Dap5 半量缺失則在基本維持外周免疫耐受的同時(shí)，顯著削弱腫瘤內(nèi) ti -Tregs 的穩(wěn)定性與存活能力，并增強(qiáng)腫瘤內(nèi) CD8? 效應(yīng) T 細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能，從而有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。

機(jī)制研究進(jìn)一步表明， DAP5 在應(yīng)激條件下發(fā)生液 - 液相分離（ liquid-liquid phase separation, LLPS ），形成特異性的翻譯凝聚體，從而在 CDT 受限的背景下選擇性驅(qū)動(dòng) CD25 和 MCL-1 等關(guān)鍵分子的 非經(jīng)典途徑的 翻譯，維持 ti -Tregs 在 TME 中的 穩(wěn)定性與 存活 。該翻譯調(diào)控機(jī)制并非簡(jiǎn)單提升整體蛋白合成，而是將有限的翻譯資源精準(zhǔn)集中于決定 ti -Treg 命運(yùn)的核心節(jié)點(diǎn)。

總體而言，該研究從翻譯調(diào)控層面揭示了 ti -Tregs 在腫瘤微環(huán)境中獲得性適應(yīng)的分子基礎(chǔ)，提出通過(guò)精準(zhǔn)干預(yù) DAP5 介導(dǎo)的替代翻譯，可在不破壞系統(tǒng)免疫耐受的前提下選擇性削弱腫瘤免疫抑制，為腫瘤免疫治療提供了新的作用靶點(diǎn)和干預(yù)策略。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附 屬第一人民醫(yī)院 王俊研究員 ， 黃陳教授 ， 謝成梅助理研究員 為本文通訊作者 。 上海交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 2 025 級(jí)博士生 賴小將 為本文第一作者 。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520625

制版人：十一

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