現(xiàn)代快報(bào)訊（通訊員 東萱 記者 李楠）近日，東南大學(xué)朱新建課題組在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊上在線發(fā)表了題為《環(huán)狀RNA CircPTPN4在癲癇發(fā)生早期促進(jìn)血腦屏障破壞》的研究論文，該研究首次系統(tǒng)闡明了一種名為CircPTPN4的環(huán)狀核糖核酸（Circular RNA）在癲癇發(fā)生早期破壞血腦屏障完整性的全新分子機(jī)制，為癲癇相關(guān)神經(jīng)損傷的診斷與干預(yù)提供了極具潛力的新靶點(diǎn)與生物標(biāo)志物。

血腦屏障是守護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，其功能完整對(duì)于維持腦健康至關(guān)重要。癲癇發(fā)作后，血腦屏障的完整性常遭到破壞，這被視為加劇病情惡性循環(huán)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——屏障的破損使得外周有害物質(zhì)及炎癥細(xì)胞易于侵入腦實(shí)質(zhì)，從而誘發(fā)更為嚴(yán)重的神經(jīng)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步降低癲癇發(fā)作閾值，導(dǎo)致發(fā)作更頻繁、損傷更重。然而，癲癇病理狀態(tài)究竟如何“撬開”這扇關(guān)鍵的防護(hù)大門，其核心啟動(dòng)機(jī)制長期以來并未明晰，這也成為臨床預(yù)防相關(guān)繼發(fā)性神經(jīng)損傷的主要瓶頸。

該研究正是針對(duì)這一核心問題取得了突破。研究團(tuán)隊(duì)通過高通量環(huán)狀RNA測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在癲癇模型小鼠的腦皮層組織中，CircPTPN4的表達(dá)水平顯著升高。隨后的細(xì)胞與在體實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，該分子在癲癇病理環(huán)境下的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中特異性上調(diào)，扮演著“破壞BBB開關(guān)”的角色。功能實(shí)驗(yàn)表明，過表達(dá)CircPTPN4會(huì)直接導(dǎo)致腦內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，破壞血腦屏障功能；反之，利用技術(shù)手段敲低其表達(dá)，則能有效減輕屏障損傷，并顯著降低慢性期小鼠的自發(fā)性癲癇發(fā)作頻率。

在機(jī)制層面，研究團(tuán)隊(duì)描繪出了一條清晰而完整的分子作用通路：CircPTPN4在細(xì)胞內(nèi)作為“分子海綿”，競爭性吸附并抑制了具有保護(hù)作用的微小RNA—miR-145a-5p。

這種吸附作用導(dǎo)致miR-145a-5p的靶基因之一，內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶1（ECE-1）的表達(dá)水平上升。升高的ECE-1會(huì)催化產(chǎn)生更多具有強(qiáng)烈縮血管及促炎作用的內(nèi)皮素-1（ET-1）。ET-1進(jìn)而激活內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的p38絲裂原活化蛋白激酶（p38/MAPK）信號(hào)通路，最終導(dǎo)致決定細(xì)胞間連接緊密程度的“鉚釘”—緊密連接蛋白（如ZO-1,Occludin等）的表達(dá)下調(diào)。這條從CircPTPN4到p38/MAPK的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)成了癲癇早期血腦屏障通透性增加的核心機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，癲癇小鼠血漿中的CircPTPN4含量與血腦屏障的損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并證實(shí)其來源于腦內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)意味著血漿中的CircPTPN4有望被開發(fā)為一種便捷、無創(chuàng)的液體活檢標(biāo)志物，用于早期預(yù)警和動(dòng)態(tài)監(jiān)測癲癇患者的血腦屏障狀態(tài)。

在治療上，該研究明確了CircPTPN4/miR-145a-5p/ECE-1軸是一個(gè)全新的干預(yù)靶點(diǎn)。未來，通過設(shè)計(jì)特異性抑制CircPTPN4的藥物或基因治療手段，有望從源頭上阻止癲癇引發(fā)的血腦屏障破壞，從而切斷神經(jīng)損傷加劇的病理鏈條，為開發(fā)癲癇的神經(jīng)保護(hù)性療法開辟嶄新方向。

該論文第一作者為東南大學(xué)博士生楊久榮，朱新建副教授為唯一通訊作者，東南大學(xué)為第一通訊單位。