單克隆抗體是制藥界的特種兵，可以精準靶向，定點發(fā)揮藥物作用。在這個基礎(chǔ)上，給抗體藥物加上小分子藥，就成了抗體偶聯(lián)藥物ADC。

那么，如果給抗體裝上一個基因片段或者是基因藥物，就成了 抗體-寡核苷酸偶聯(lián)藥物AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugates）。

01

什么是AOC？

結(jié)構(gòu)上看，AOC和ADC非常像，大體結(jié)構(gòu) = 抗體 + 連接子 + 有效載荷。 但是本質(zhì)上，這是一次ADC藥物的進化。

ADC的載荷通常是細胞毒藥物，直接對靶細胞殺傷；AOC的載荷是可編程的核酸藥物（siRNA、ASO 等），可以實現(xiàn)靶向的基因操控，而非直接嘎掉吧細胞。

它通過抗體把核酸藥物送到指定細胞，核酸則進入細胞內(nèi)部，直接對致病基因進行調(diào)控。

02

解決百年遞送難題

核酸療法（RNAi、ASO）一直被視為藥物的終極形式，但它有個致命的弱點，就是無法穩(wěn)定、精準的遞送。

（1）組織靶向差：藥物在血液里還沒跑遠，就被肝腎清理了。

（2）細胞攝取難：核酸是帶負電荷的大分子，進入體內(nèi)后很難穿透同樣帶負電的細胞膜。

（3）副作用大：全身給藥后容易導(dǎo)致非靶向組織的毒性。

AOC 的出現(xiàn)，成了核酸療法的“救命稻草”。利用抗體的特異性，核酸藥物不再在體內(nèi)亂串，而是實現(xiàn)了定向投送。這直接讓那些曾經(jīng)被貼上Undruggable標簽的靶點（如胞內(nèi)蛋白相互作用、轉(zhuǎn)錄因子），重新回到了精準醫(yī)療的射程內(nèi)。

03

臨床，誰在領(lǐng)跑？

目前AOC的已經(jīng)日趨火熱，這股子熱情早就從實驗室蔓延到了資本市場。

Avidity Biosciences的AOC平臺在肌肉疾?。ㄈ缂娭毙约I養(yǎng)不良）上已經(jīng)拿到了令人振奮的臨床數(shù)據(jù)。重要的是，該公司已經(jīng)被諾華以130億美元的價格收購?。ǎ?/p>

Avidity有三條管線即將要進入商業(yè)化階段。DMD44（杜氏肌營養(yǎng)不良癥，第44號外顯子跳躍）、DM1（1型強直性肌營養(yǎng)不良）、FSHD（面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥）。

這三個項目均針對目前缺乏有效療法的神經(jīng)肌肉罕見病，體現(xiàn)了 AOC 平臺在精準靶向肌肉組織方面的優(yōu)勢。通過解決“不可成藥”靶點，Avidity 正在利用 AOC 技術(shù)重塑這些疾病的治療標準。

或許這也是諾華此次出手這么豪爽的主要原因，不僅買了三條成熟管線，還買了一個全球領(lǐng)先derisk的技術(shù)平臺。

另外一家公司Dyne Therapeutics憑借公司自有的 FORCE? 平臺，正在神經(jīng)肌肉項目上加速狂奔。

它們的管線和Avidity的管線極度相似，適應(yīng)癥也涵蓋了 DMD44、DM1和FSHD。這從另一個維度印證了AOC技術(shù)的成熟和臨床價值之所在。

其它在AOC領(lǐng)域發(fā)力的公司還包括MiRecule（該公司和賽諾菲達成總額度4億美金的合作協(xié)議；而被諾華收購的Avidity在之前也和BMS達成總額度23億美元的合作。

另外，在此領(lǐng)域深耕且比較有技術(shù)特色的公司還包括，Tallac Therapeutics（這個公司是腫瘤管線的AOC）、Denali Therapeutics （這個公司是搞透血腦屏障技術(shù)的AOC）；

除了Biotech外，跨國巨頭在AOC領(lǐng)域也頻頻有動作，羅氏、基因泰克、武田早已入場，分別在評估AOC在罕見病和腫瘤學中的潛力。

當然，AOC的路并不好走。高效的內(nèi)體逃逸（如何讓藥從細胞的小口袋里鉆出來）、人體的長期耐受及復(fù)雜的CMC，都是懸在研發(fā)者頭上的達摩克利斯之劍。

在胖貓看來，當前這個時點更像是一個AOC平臺的轉(zhuǎn)折點。 遺傳病/罕見病以及腫瘤適應(yīng)癥，肯定會繼續(xù)有大的動作出來，讓我們一起拭目以待！

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