在癌癥的龐大王國(guó)中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）堪稱“癌王”。它發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅猛，五年生存率長(zhǎng)期徘徊在慘淡的13%。當(dāng)大多數(shù)癌癥的療效因精準(zhǔn)醫(yī)療而節(jié)節(jié)攀升時(shí)，胰腺癌的防治戰(zhàn)局卻始終嚴(yán)峻。近日，國(guó)際知名期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發(fā)表一項(xiàng)重要綜述為我們揭示了這場(chǎng)戰(zhàn)役的復(fù)雜全景，并指出了充滿希望的突破口：這不僅是基因的戰(zhàn)爭(zhēng)，更是環(huán)境與生活方式的對(duì)決。

描繪正常胰腺與胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）顯著組織學(xué)特征的示意圖

罪惡基因KRAS：胰腺癌的“叛亂火種”

活化的KRAS (KRAS-GTP) 在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中刺激 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 復(fù)合物

科學(xué)界早已明確，超過(guò)90%的胰腺癌存在KRAS基因突變。這是胰腺細(xì)胞癌變的第一次打擊，如同一個(gè)叛亂的火種。突變后的KRAS蛋白持續(xù)處于“開啟”狀態(tài)，不斷下達(dá)“增殖”和“存活”的指令，通過(guò)RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR兩條主要的信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)正常細(xì)胞走向癌變。

然而，僅有KRAS突變還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在基因工程小鼠模型中，僅攜帶KRAS突變的動(dòng)物需要很長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)發(fā)展出癌癥，且發(fā)生率不高。這引出了一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：是誰(shuí)，在為這“叛亂火種”添柴加風(fēng)，最終釀成燎原之火？

腫瘤微環(huán)境：錯(cuò)綜復(fù)雜的“犯罪現(xiàn)場(chǎng)”

胰腺癌腫瘤內(nèi)部是一個(gè)異常復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。癌細(xì)胞并非孤軍奮戰(zhàn)，它們被大量的纖維組織（間質(zhì)） 所包裹，其中混雜著：

• 癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞：大量分泌膠原蛋白，形成物理屏障，阻礙藥物輸送。

• 免疫抑制細(xì)胞：瓦解人體免疫系統(tǒng)的攻擊能力。

• 豐富的神經(jīng)：胰腺本身是高度神經(jīng)支配的器官，癌細(xì)胞巧妙“劫持”了這些神經(jīng)，不僅用于快速擴(kuò)散（沿神經(jīng)浸潤(rùn)），更接收來(lái)自神經(jīng)的“生長(zhǎng)信號(hào)”。

這個(gè)惡劣的微環(huán)境，使得化療藥物難以進(jìn)入，免疫細(xì)胞難以發(fā)揮作用，是治療的主要障礙之一。

耐藥元兇YAP：KRAS的“完美替身”

YAP定位與功能的調(diào)控

當(dāng)科學(xué)家們終于研發(fā)出直接針對(duì)KRAS突變蛋白的靶向藥時(shí)，鼓舞之余，一個(gè)新的問(wèn)題已然浮現(xiàn)：耐藥性。

研究發(fā)現(xiàn)，在攻擊性最強(qiáng)的基底樣/鱗狀亞型胰腺癌中，癌細(xì)胞對(duì)KRAS的依賴度降低。當(dāng)用藥物抑制KRAS后，一個(gè)名為YAP的轉(zhuǎn)錄共激活因子會(huì)被激活。YAP能繞過(guò)KRAS，啟動(dòng)另一套完整的促癌基因程序，完美接替KRAS的工作，導(dǎo)致治療失敗。因此，“KRAS + YAP”雙靶點(diǎn)抑制，已成為克服耐藥的新戰(zhàn)略。

生活方式：被忽視的“戰(zhàn)爭(zhēng)推手”

慢性應(yīng)激加速PDAC的發(fā)展

如果說(shuō)基因突變是上膛的子彈，那么環(huán)境因素就是扣動(dòng)扳機(jī)的手。最令人震驚的發(fā)現(xiàn)莫過(guò)于，肥胖和慢性壓力這兩種現(xiàn)代社會(huì)的常見(jiàn)狀態(tài)，正是胰腺癌強(qiáng)大的“促進(jìn)劑”。

• 飲食與肥胖：代謝的“催化劑”

肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征患者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。高熱量飲食導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗。作為代償，身體會(huì)分泌過(guò)量的胰島素，而胰島素本身就是一種強(qiáng)烈的生長(zhǎng)因子。它通過(guò)胰島素受體，與突變的KRAS“里應(yīng)外合”，極大地加速癌前病變向晚期癌癥的演進(jìn)。

• 慢性壓力與神經(jīng)：被忽略的“加速器”

長(zhǎng)期的精神壓力或社會(huì)隔離，會(huì)持續(xù)激活人體的交感神經(jīng)系統(tǒng)，釋放去甲腎上腺素等壓力激素。這些激素通過(guò)癌細(xì)胞上的β-腎上腺素能受體，直接刺激腫瘤生長(zhǎng)，并抑制抗腫瘤免疫。最新動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，“高脂飲食”和“孤立應(yīng)激” 具有協(xié)同效應(yīng)，兩者結(jié)合能最大程度地促進(jìn)胰腺癌發(fā)展。其背后的共同節(jié)點(diǎn)是激活CREB等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。

這意味著，避免肥胖和學(xué)會(huì)管理壓力，不僅是保持健康的心血管和血糖，更可能是在為身體拆除一顆潛在的“胰腺癌炸彈”。

肥胖與應(yīng)激誘導(dǎo)的分子通路匯聚于胰腺癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子CREB的激活

未來(lái)之戰(zhàn)：精準(zhǔn)打擊與預(yù)防并重

二甲雙胍 (a) 和他汀類藥物 (b) 的作用機(jī)制

面對(duì)如此狡猾的對(duì)手，科學(xué)家的應(yīng)對(duì)策略也趨向多元化與精準(zhǔn)化。

1、治療新武器：

新一代KRAS抑制劑：如RMC-6236，能廣譜抑制多種KRAS突變型甚至野生型，前景廣闊。

YAP/TEAD抑制劑：用于對(duì)抗耐藥，目前已有藥物（如IAG933）進(jìn)入臨床研究。

聯(lián)合療法：同時(shí)靶向KRAS和YAP，或與化療、免疫療法聯(lián)用，是未來(lái)的主流方向。

個(gè)性化mRNA疫苗：針對(duì)術(shù)后患者，激活其特異性免疫應(yīng)答，防止復(fù)發(fā)，已取得早期積極成果。

2、預(yù)防新思路：老藥新用

基于對(duì)肥胖和壓力促癌機(jī)制的理解，“藥物再定位”提供了迷人的預(yù)防可能性：

β-受體阻滯劑（如普萘洛爾）：廣泛用于心血管疾病，可阻斷壓力信號(hào)。

二甲雙胍：經(jīng)典降糖藥，可能具有直接的抗癌效應(yīng)。

他汀類藥物：降脂藥，可能抑制YAP通路。

胰腺癌不再僅僅是一個(gè)由“壞運(yùn)氣”基因突變引發(fā)的悲劇，而是遺傳易感性、代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和免疫抑制等多種因素交織作用的結(jié)局。

這幅全新的作戰(zhàn)地圖告訴我們，戰(zhàn)勝“癌王”需要雙線作戰(zhàn)：在實(shí)驗(yàn)室里，科學(xué)家需要繼續(xù)研發(fā)更精準(zhǔn)的靶向藥物和免疫療法；而在生活中，我們每個(gè)人則可以通過(guò)保持健康體重、均衡飲食、管理壓力來(lái)構(gòu)建一道重要的防線。預(yù)防，永遠(yuǎn)是最具成本效益的“抗癌藥”。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02499-y

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