摘要：2025年，食管癌研究在免疫治療、精準(zhǔn)治療及個(gè)體化策略方面取得系統(tǒng)性進(jìn)展。新輔助治療領(lǐng)域，多項(xiàng)研究顯示化療聯(lián)合免疫治療在生存獲益方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)放化療，放療技術(shù)理念向“免疫保護(hù)性精準(zhǔn)放療”演進(jìn)。療效評(píng)估體系從宏觀病理分級(jí)演變?yōu)槲⑿埩舨≡顒?dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，器官保留策略通過高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了在特定人群中的可行性。晚期系統(tǒng)治療方面，雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物及“去化療”聯(lián)合方案豐富了治療格局，生物標(biāo)志物探索為精準(zhǔn)篩選獲益人群提供了關(guān)鍵工具。基礎(chǔ)研究通過對(duì)腫瘤微環(huán)境、耐藥機(jī)制的深度解析及新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，為未來治療提供了深刻洞察與全新方向。

作者：河南省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院河南醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科 陳小兵教授、呂慧芳主任醫(yī)師

關(guān)鍵詞：食管癌；免疫治療；新輔助治療；微小殘留病灶；腫瘤微環(huán)境

注：本文篇幅過長，分為上下兩篇發(fā)布，本文為上篇

食管癌是全球范圍內(nèi)高發(fā)的消化道惡性腫瘤之一，其中食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是我國及東亞地區(qū)的主要病理類型。由于早期癥狀不典型，超過60%的患者在初診時(shí)已處于局部晚期或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。應(yīng)用傳統(tǒng)的手術(shù)及放化療手段，患者長期生存率低，預(yù)后不佳。當(dāng)前臨床診療面臨多重挑戰(zhàn)：在局部晚期可手術(shù)患者中，盡管以新輔助放化療（NCRT）為代表的綜合治療已成為標(biāo)準(zhǔn)，但術(shù)后仍有相當(dāng)比例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而現(xiàn)有病理分期體系難以精準(zhǔn)鑒別出這部分高危人群。在晚期不可手術(shù)患者中，盡管化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的一線治療模式顯著改善了總生存，但原發(fā)性或獲得性耐藥問題依然突出，目前尚缺乏有效的生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)療效并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。為突破上述困境，食管癌的臨床研究正轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)化與個(gè)體化的新范式。其核心在于超越傳統(tǒng)的解剖分期，通過對(duì)腫瘤分子特征、免疫微環(huán)境及循環(huán)腫瘤DNA等動(dòng)態(tài)指標(biāo)的整合分析，實(shí)現(xiàn)治療前的優(yōu)勢(shì)人群篩選、治療中的療效實(shí)時(shí)評(píng)估以及治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn)分層，從而為每位患者制定更具針對(duì)性的全程管理策略。

局部晚期食管癌治療

01

1.新輔助治療方案的優(yōu)化

GASTO-1071研究是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，探索了“特瑞普利單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)后序貫同步放化療”的序貫強(qiáng)化新輔助模式。該研究納入90例局部晚期ESCC患者，旨在評(píng)估“免疫啟動(dòng)”與“局部強(qiáng)化”序貫結(jié)合的協(xié)同潛力。在所有完成治療并接受手術(shù)的患者中，病理完全緩解率（pCR）高達(dá)55.6%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)NCRT或新輔助化療聯(lián)合免疫治療（NCIT）的歷史數(shù)據(jù)（30%~40%）。盡管中位生存數(shù)據(jù)尚在隨訪中，但如此高的pCR率為實(shí)現(xiàn)深度腫瘤清除和根治提供了極具前景的新路徑。該研究設(shè)計(jì)理念在于分步激活全身免疫與強(qiáng)化局部控制，其結(jié)果為后續(xù)開展大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

PALACE-2研究是一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，前瞻性評(píng)估了帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療的三聯(lián)新輔助方案。該研究納入143例患者，其中125例患者完成全部新輔助治療及后續(xù)手術(shù)。在這125名患者中，pCR率為43.2%，1年無病生存率達(dá)91.1%。該研究最具轉(zhuǎn)化價(jià)值的發(fā)現(xiàn)在于其深入的機(jī)制探索：通過單細(xì)胞測(cè)序與細(xì)胞因子分析發(fā)現(xiàn)，治療前腫瘤微環(huán)境中白細(xì)胞介素-6（IL-6）高表達(dá)與良好的治療反應(yīng)顯著相關(guān)。隨后體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，中和IL-6能夠增強(qiáng)CD4+ T細(xì)胞的細(xì)胞毒功能，從而提升免疫治療療效。這不僅將IL-6確立為潛在的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，更直接指明了克服耐藥的新方向。對(duì)于初始療效不佳者，采用“PD-1抑制劑+IL-6抑制劑”的聯(lián)合阻斷可能是一種有效的增效策略。

一項(xiàng)大規(guī)模、多中心回顧性研究，采用傾向評(píng)分匹配方法，直接比較了NCRT與NCIT在局部晚期可切除食管鱗癌中的長期療效。本研究為當(dāng)前臨床實(shí)踐中關(guān)于最優(yōu)新輔助模式的爭(zhēng)議提供了迄今為止最有力的真實(shí)世界證據(jù)。該研究納入來自8個(gè)中心的1428例患者，分為NCIT組和NCRT組。中位隨訪37個(gè)月，與NCRT組相比，NCIT組2年總生存率（81.3% vs. 71.3%）和無病生存率（73.9% vs. 63.4%）均顯著提高，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%。進(jìn)一步分析表明，該生存獲益主要源于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著降低（13.5% vs. 25.0%），而兩組局部區(qū)域復(fù)發(fā)率相似。這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀念，提示NCIT通過激活系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，在控制全身微轉(zhuǎn)移灶方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可能是決定長期生存的關(guān)鍵因素。該研究結(jié)果支持NCIT作為局部晚期鱗癌更具前景的系統(tǒng)治療策略。

2.放療技術(shù)的精準(zhǔn)優(yōu)化

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究首次在大規(guī)模臨床人群中建立了放療物理參數(shù)、系統(tǒng)性免疫損傷與患者長期生存結(jié)局之間的量化關(guān)聯(lián)。該研究連續(xù)納入512例接受根治性同步放化療的局部晚期食管癌患者，精確量化了放療期間對(duì)未受累的腫瘤引流淋巴結(jié)區(qū)域（TDLN）的照射劑量。多變量分析揭示，當(dāng)TDLN接受≥15 Gy劑量的體積超過50%時(shí)，會(huì)成為一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素，與局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。機(jī)制上認(rèn)為，該劑量參數(shù)會(huì)導(dǎo)致放療后外周血中活化T細(xì)胞、CD8+CD28+T細(xì)胞等關(guān)鍵免疫細(xì)胞亞群數(shù)量大幅減少。該研究提示，傳統(tǒng)的“預(yù)防性淋巴結(jié)照射”策略可能因過度損傷免疫關(guān)鍵區(qū)域而削弱全身抗腫瘤免疫，建議在制定放療計(jì)劃時(shí)應(yīng)精細(xì)平衡靶區(qū)覆蓋與免疫保護(hù)，盡可能將TDLN的V15控制在50%以下，這標(biāo)志著放療實(shí)踐從“最大程度覆蓋”向“精準(zhǔn)保護(hù)”的重要范式轉(zhuǎn)變。

3.療效評(píng)估范式的革命

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，通過對(duì)141例接受新輔助免疫化療的局部晚期食管鱗癌患者的術(shù)后樣本進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，提出了一個(gè)多維度的精細(xì)化病理反應(yīng)分層體系。研究發(fā)現(xiàn)，在多變量分析中，原發(fā)灶的腫瘤退縮分級(jí)（TRG）是預(yù)測(cè)總生存和無進(jìn)展生存的獨(dú)立顯著因素，其預(yù)后價(jià)值高于淋巴結(jié)狀態(tài)（ypN）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)“ypT0N0”（原發(fā)灶與淋巴結(jié)均達(dá)到病理完全緩解）的患者預(yù)后最佳。該研究認(rèn)為，“ypT0N0”比傳統(tǒng)的原發(fā)灶的“pCR”更全面定義深度緩解，有助于推動(dòng)術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)分層與輔助治療決策的進(jìn)一步精準(zhǔn)化。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，首次系統(tǒng)比較了個(gè)性化與固定Panel循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)在監(jiān)測(cè)新輔助放化療后微小殘留病灶（MRD）中的效果。該研究前瞻性入組132例接受NCRT后手術(shù)的食管鱗癌患者。研究證實(shí)，個(gè)性化ctDNA檢測(cè)具有卓越的靈敏度（基線檢出率99.2%），并能將預(yù)測(cè)非pCR患者的靈敏度大幅提升至92%~93%。更重要的是，研究確立了ctDNA狀態(tài)的核心預(yù)后與決策價(jià)值：術(shù)后ctDNA陽性（MRD陽性）是超越所有傳統(tǒng)病理分期指標(biāo)的、獨(dú)立的最強(qiáng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。最關(guān)鍵的是，研究發(fā)現(xiàn)輔助免疫治療的生存獲益嚴(yán)格限定于術(shù)后MRD陽性人群。該研究標(biāo)志著食管癌圍手術(shù)期治療邁入了“MRD引導(dǎo)的精準(zhǔn)時(shí)代”，為未來基于MRD狀態(tài)制定個(gè)體化輔助治療或主動(dòng)監(jiān)測(cè)策略提供了迄今為止最高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4.器官保留策略的成熟

SANO研究是一項(xiàng)非劣效性Ⅲ期臨床研究，采用創(chuàng)新的階梯楔形集群隨機(jī)設(shè)計(jì)，回答了對(duì)于新輔助放化療后達(dá)到臨床完全緩解（cCR）的食管癌患者，主動(dòng)監(jiān)測(cè)是否不劣于立即手術(shù)這一根本性問題。該研究納入809例接受新輔助放化療的患者，其中評(píng)估為臨床完全緩解并符合最終分析條件的患者共有309例，這些患者被隨機(jī)分組：198例患者被分配至主動(dòng)監(jiān)測(cè)組，111例患者被分配至標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組。經(jīng)過至少2年隨訪，試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)：主動(dòng)監(jiān)測(cè)組的2年總生存率為74%，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組為71%（調(diào)整后HR=1.19），顯示出非劣效性。主動(dòng)監(jiān)測(cè)組中高達(dá)35%的患者成功避免了食管切除術(shù)，且總體治療相關(guān)死亡率更低。該研究的成功標(biāo)志著食管癌治療目標(biāo)從“以切除器官為根治標(biāo)準(zhǔn)”向“以治愈疾病并最大限度保留器官功能”的轉(zhuǎn)變可能。

《柳葉刀-腫瘤學(xué)》同期發(fā)表的觀點(diǎn)述評(píng)在肯定SANO試驗(yàn)里程碑意義的同時(shí)，審慎剖析了當(dāng)前器官保留策略廣泛實(shí)施面臨的核心障礙。述評(píng)指出，臨床完全緩解評(píng)估存在約20%~30%假陰性率。非手術(shù)治療已成為手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高或強(qiáng)烈希望保留器官患者的合理選擇，但其全面確立為新的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，必須需要兩個(gè)關(guān)鍵條件：一是整合ctDNA等更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物鑒別出真正的“生物學(xué)治愈者”；二是完成直接比較“非手術(shù)方案（如免疫鞏固治療）”與“標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方案”的大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。當(dāng)前仍處于一個(gè)范式轉(zhuǎn)變過渡期。

5.輔助治療的精準(zhǔn)化

一項(xiàng)多中心大規(guī)模真實(shí)世界研究，針對(duì)已接受NCIT并獲得R0切除的患者，探討了術(shù)后輔助免疫治療的額外獲益。該研究回顧性納入724例患者，通過1:1傾向評(píng)分匹配后，最終獲得524例患者（NCIT+手術(shù)組與NCIT+手術(shù)+輔助免疫治療組各262例）進(jìn)行平衡比較。研究發(fā)現(xiàn)，在整體人群中輔助治療未顯著改善生存。然而，亞組分析揭示，僅對(duì)新輔助治療反應(yīng)不佳的高危殘留人群進(jìn)行術(shù)后輔助免疫治療可獲益。在未達(dá)到主要病理緩解（non-MPR）的患者中，輔助治療將2年總生存率從63.9%顯著提升至81.7%。這項(xiàng)研究具有重大的實(shí)踐指導(dǎo)價(jià)值，它否定了將輔助免疫治療作為“常規(guī)鞏固措施”的泛化做法，推動(dòng)臨床決策邏輯從“是否用”轉(zhuǎn)變?yōu)椤皩?duì)誰用”，即輔助治療應(yīng)被視為針對(duì)NCIT后仍有顯著腫瘤殘留（non-MPR/non-pCR）的高?；颊叩木珳?zhǔn)強(qiáng)化策略。

作者丨河南省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院河南醫(yī)院） 陳小兵教授、呂慧芳醫(yī)生

審稿專家丨河南省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院河南醫(yī)院） 陳小兵教授