日前，上海市胸科醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心主任、檢驗科主任兼輸血科主任王佳誼教授領(lǐng)銜，聯(lián)合海內(nèi)外多家研究團隊，在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《細胞》（Cell）發(fā)表最新研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，一種新型的殺死腫瘤細胞的方式，可能會“減弱”免疫系統(tǒng)活性，基于此，研究團隊揭示了腫瘤免疫治療新靶點，并為此類免疫治療困境提出了新的解決思路。
殺死腫瘤細胞，卻也減弱免疫活性

人們普遍認為，治療中，如果腫瘤細胞被殺死，就更容易激活免疫系統(tǒng)，幫助身體清除殘余腫瘤。但是，王佳誼主任團隊通過系統(tǒng)比較不同細胞死亡方式后發(fā)現(xiàn)，情況并沒有那么簡單。有些細胞死亡方式，是“拉響警報”，會大聲提醒免疫系統(tǒng)“敵人來了”。而“鐵死亡”雖然能直接殺死腫瘤細胞，卻并沒有有效喚醒免疫系統(tǒng)。團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，“鐵死亡”的腫瘤細胞在死亡過程中，會釋放一種名為 GPX4 的蛋白，這種蛋白是免疫系統(tǒng)的“干擾項”，會減弱免疫活性。

找到關(guān)鍵“開關(guān)”：GPX4–ZP3 成為新靶點

研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡釋放的 GPX4 會與樹突狀細胞表面的 ZP3 受體結(jié)合，這種結(jié)合會讓人們整體的抗腫瘤免疫反應(yīng)明顯減弱。通過進一步對大量患者臨床樣本及公共數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)ZP3在胰腺癌、肺癌、腎癌等多種實體腫瘤中普遍出現(xiàn)較高含量，且個體含量越高，患者的預(yù)后往往就越差。

與此同時，在部分對化療反應(yīng)不佳的胰腺癌患者中，研究人員觀察到他們血液中 GPX4 水平明顯升高。上述結(jié)果提示，GPX4 和 ZP3 不僅在腫瘤免疫抑制過程中發(fā)揮重要作用，還有可能成為評估免疫治療療效及患者預(yù)后的潛在“風(fēng)向標(biāo)”。

阻斷結(jié)合，治療效果顯著增強

在多種小鼠腫瘤模型中，研究團隊進一步嘗試使用特異性抗體阻斷 GPX4 與 ZP3 之間的相互作用。結(jié)果令人振奮：這一干預(yù)能夠顯著逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，使化療、放療及免疫治療的抗腫瘤效果同步增強，并顯著延長實驗動物的生存時間。這一發(fā)現(xiàn)表明，若能在臨床實踐中提前識別和精準(zhǔn)阻斷GPX4–ZP3這一新靶點，有可能會促進治療效果的進一步提升。

此項研究是上海市胸科醫(yī)院在腫瘤標(biāo)志物基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域的又一重大突破，彰顯了中國學(xué)者在國際腫瘤研究前沿的創(chuàng)新能力與影響力。

王佳誼主任表示：

“這項研究不僅解釋了鐵死亡在某些情況下削弱免疫治療效果的原因，更為腫瘤免疫治療的精準(zhǔn)分型與療效評估提供了可檢測、可干預(yù)的生物標(biāo)志物。我們期待通過后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化研究，讓更多患者從免疫治療中持續(xù)獲益?！?/p>