在高等動物發(fā)育成長過程中，自然環(huán)境中物體 / 場景信息和社會活動中交流信息的各種特征被不同的感覺系統(tǒng)識別拆解后轉(zhuǎn)換成神經(jīng)信息分別傳入大腦感覺皮層的不同區(qū)域。為了還原這些物體、場景和交流的完整信息以便大腦能夠理解與整合儲存，大腦皮層神經(jīng)元通過其交互聯(lián)系形成信息整合與儲存單元，這些整合與儲存的信息是認知過程和情感反應的基礎。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大腦皮層完成信息整合與儲存的基本單元是聯(lián)合記憶細胞 。這些聯(lián)合記憶細胞不僅能夠整合儲存生理信息 ，也能整合儲存應激恐懼信息 . 澄清生理性和病理性聯(lián)合記憶細胞的工作原理對于選擇性地維持生理信息的記憶和抹去病理信息具有重要意義。

精神分裂癥是最為嚴重的精神障礙之一，既包括以幻覺、妄想為代表的 “ 陽性癥狀 ” ，也包括社會退縮、快感缺失等 “ 陰性癥狀 ” ，并常伴有顯著的認知障礙【1】。研究表明，遺傳易感與不良環(huán)境（尤其是社會應激）相互作用，是疾病發(fā)生的重要原因之一。在分子層面，經(jīng)典的 “ 多巴胺假說 ” 認為，中腦 — 邊緣和中腦 — 皮層多巴胺能通路功能失衡，是精神分裂癥的重要病理基礎【2】。以多巴胺 D2 受體（ D opamine receptor D2 ， DRD2 ）為靶被廣泛應用數(shù)十年，但 D2 受體 如何通過神經(jīng) 細胞環(huán)路 介導 精神分裂行為 缺乏 研究 。 聯(lián)合 記憶神經(jīng)元（ A ssociative memory neurons ）概念為理解復雜心理表征提供了新的視角【3-4】 。 聯(lián)合 記憶神經(jīng)元 家族中的恐懼記憶細胞 是否參與應激相關的精神分裂樣病理行為 有待系統(tǒng)闡明。

本文 的研究 聚焦于 社會應激如何通過多巴胺 D2 受體，在前額葉為中心的多皮層 腦區(qū) 環(huán)路中招募 恐懼性聯(lián)合 記憶神經(jīng)元，編碼恐懼記憶和精神分裂 樣 行為 。

近日，Molecular Psychiatry發(fā)表了題為Associative memory neurons are recruited in PFC-centered circuits to encode schizophrenia-like behavior by dopaminergic receptor-II的文章，研究者利用小鼠住民/入侵者（ resident/intruder ）社會應激范式，構建了同時表現(xiàn)恐懼記憶，以及焦慮、抑郁和精神分裂樣行為的動物模型。通過行為學測試、人工智能行為識別、病毒神經(jīng)示蹤、電生理記錄和分子干預等技術，發(fā)現(xiàn) 社會應激 通過 多巴胺 D2 受體調(diào)控的 m PFC 為 中心 恐懼性聯(lián)合 記憶神經(jīng)元 環(huán)路的形成 ， 進而介導 恐懼記憶與精神分裂樣行為 ， 為選擇性地抹去恐懼記憶細胞和緩解精神分裂癥提供新策略。

研究采用經(jīng)典 resident/intruder 社會挫敗范式 ，模擬長期人際沖突與社會暴力，并用多種行為學測試評估應激后小鼠的情緒和認知。社會互動測試中，應激“入侵者”明顯回避曾攻擊自己的 CD1 住民，形成針對特定個體的情境化恐懼記憶；高架十字迷宮中更少進入開放臂、更多停留閉合臂，提示焦慮升高。蔗糖偏好與 Y 迷宮結(jié)果提示快感缺失、對同伴興趣 下降和社會退縮。 精神分裂樣“陽性癥狀”方面 ，改良前脈沖抑制實驗顯示感覺門控減弱、對聲刺激過度反應；在迫害妄想樣行為測試中，基于 AI 對背弓角度、震顫頻率和運動軌跡的分析發(fā)現(xiàn)，即使不再出現(xiàn)攻擊者，應激小鼠仍呈現(xiàn)“仿佛面臨威脅”的恐懼姿勢和運動抑制。說明 單一社會應激可誘導恐懼記憶、焦慮、抑郁及多維精神分裂樣表現(xiàn)的綜合精神病理表型。

為了揭示社會應激如何重塑皮層間環(huán)路，研究團隊使用攜帶不同熒光蛋白的 AAV 腺相關病毒注射到 mPFC 、 AC 和 S1Tr ，追蹤各區(qū)域軸突投射和突觸接觸情況。主要發(fā)現(xiàn)包括：

在應激小鼠中， S1Tr 與聽皮層之間突觸投射增強，其向 mPFC 的軸突和突觸連接數(shù)顯著增多 ；反向投射中 mPFC 向 S1Tr 和 AC 的軸突終末與突觸數(shù)量增加 。結(jié)果表明社會應激誘導了 mPFC-AC-S1Tr 之間的雙向互聯(lián)，形成可以在多模態(tài)感覺與高級認知之間傳遞應激信息的“閉合環(huán)路”。這提示 應激并非只改變單個腦區(qū)，而是促進前額葉與多模態(tài)感覺皮層之間新生突觸的廣泛建立 。

在形態(tài)學證據(jù)基礎上，作者在清醒小鼠 S1Tr 、 AC 和 mPFC 中同步記錄電活動，并施加兩類刺激：社會攻擊時錄制的“戰(zhàn)斗聲音”（ battle sound ）及對被咬軀干部位的痛覺刺激。應激后， AC 和 S1Tr 中，許多原本僅對單一模態(tài)反應的神經(jīng)元轉(zhuǎn)為同時對兩種刺激放電，并獲得來自 mPFC 及對側(cè)感覺皮層的新突觸輸入，呈多模態(tài)編碼，被界定為編碼“戰(zhàn)斗聲—軀體疼痛”的“一級聯(lián)合記憶神經(jīng)元”。 mPFC 中也出現(xiàn)對兩種刺激皆有反應的神經(jīng)元，主要接受聽覺與體感皮層輸入，自發(fā)及持續(xù)放電水平較高，其活躍度與社會回避、焦慮樣、抑郁樣及“迫害妄想樣”等行為正相關，被視為 將具體感官配對上升為抽象恐懼記憶和類精神分裂表征的“次級聯(lián)合記憶神經(jīng)元” 。為探究分子機制，作者在 mPFC 內(nèi)病毒介導敲低多巴胺 D2 受體（ Drd2 ）。對照組應激后， mPFC 內(nèi)對兩種刺激均有反應的神經(jīng)元比例升高； Drd2 敲低后，該比例明顯下降，神經(jīng)元多退回單模態(tài)或無反應狀態(tài)，同時感覺皮層中的聯(lián)合記憶神經(jīng)元比例和放電強度也減弱，對應恐懼記憶與類精神分裂樣行為的緩解，提示 mPFC D2 受體是大規(guī)模招募 聯(lián)合記憶環(huán)路的關鍵“分子開關” 。

為貼近臨床用藥情境，作者在 mPFC 局部注射多巴胺 D2 受體拮抗劑 Eticlopride （ Eti ）。電生理上，給藥前 mPFC 代表性神經(jīng)元對戰(zhàn)斗聲和軀干刺激均強烈放電； Eti 后同一細胞自發(fā)及誘發(fā)放電顯著下降， “ 聯(lián)合記憶 ” 神經(jīng)元的過度活躍被迅速抑制。行為上，社會回避、焦慮樣、抑郁樣表現(xiàn)及改良前脈沖抑制缺陷等精神分裂樣指標不同程度改善， “ 迫害妄想樣 ” 行為（在安全環(huán)境中仍保持戰(zhàn)斗姿態(tài)、過度驚恐等）明顯減輕。在 mPFC 敲低 Drd2 時，恐懼記憶與類精神分裂樣行為難以建立或顯著減弱。由此 構建出 “ 社會應激 → 皮層可塑性 → 恐懼記憶細胞 → 精神分裂樣行為 ” 的病理鏈條 ，并指向 mPFC D2 受體這一可干預的分子靶點。

神經(jīng)環(huán)路變化與心理行為示意圖

本文 從細胞到行為的完整 層面， 多手段交叉驗證 了 “ 恐懼 記憶 細胞 —PFC 中心環(huán)路 — 精神分裂行為 ” 這一因果鏈。 原創(chuàng)了嚙齒類動物被害妄想行為的檢測與分析技術；完善了檢測分析嚙齒類動物幻覺的 PPI 檢測技術。需要指出的是， 小鼠 resident / intruder 社會應激模型 旨在研究恐懼記憶相關的 精神分裂樣表型， 而未能 覆蓋 精神分裂癥全譜系。 本研究提示 “ 局部阻斷 mPFC D2 信號 ” 可能更精確，但如何在臨床上實現(xiàn)區(qū)域特異性的調(diào)控仍是一大挑戰(zhàn)。 未來可 靶向 “ 病理性 聯(lián)合 記憶神經(jīng)元 ” 可精準切斷錯誤恐懼聯(lián)結(jié)，保認知、減副作用。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03388-0

制版人：十一

參考文獻

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3. Chen B, Zhang Y, Xiao H, Wang L, Li J, Xu Y, et al. Associative memory cells of encoding fear signals and anxiety are recruited by neuroligin-3-mediated synapse formation.Commun Biol.2024;7:1464 .

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