目前，植物源性大麻素在神經(jīng)退行性疾病中的潛在應(yīng)用正受到廣泛關(guān)注，這主要基于其潛在的抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護作用。

2026年1月3日，弗朗西斯科·德維多利亞大學(xué)Julian Romero在Biomedicine & Pharmacotherapy發(fā)表：Treatment with a botanical mixture of cannabidiol:Δ9-tetrahydrocannabinol enhances microglial phagocytosis and shapes amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer’s disease，揭示了一種含有大麻二酚（CBD）與Δ9-四氫大麻酚（THC）的植物混合物治療可增強阿爾茨海默病小鼠模型中小膠質(zhì)細胞的吞噬作用并重塑淀粉樣斑塊。

在本研究中，作者對雄性5xFAD阿爾茨海默病模型小鼠進行了為期28天的慢性治療，每日兩次皮下注射50 mg/kg的高純度大麻二酚（CBD）與Δ9-四氫大麻酚（THC）植物混合物（比例99:1）。行為學(xué)評估顯示，該處理顯著降低了小鼠的自主活動，增加了焦慮樣和抑郁樣行為，但對記憶功能和運動協(xié)調(diào)能力無明顯影響。與此同時，活體多光子顯微鏡和流式細胞術(shù)分析表明，CBD:THC顯著增強了小膠質(zhì)細胞對淀粉樣斑塊的吞噬活性，改變了斑塊結(jié)構(gòu)并減少了斑塊中淀粉樣肽的累積。這些結(jié)果提示，該CBD:THC配比可通過促進小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的斑塊清除，發(fā)揮潛在的抗淀粉樣病理作用；然而，其伴隨的情緒和活動相關(guān)不良反應(yīng)也警示：在探索其治療潛力時，必須謹慎權(quán)衡神經(jīng)保護效益與行為副作用。

圖一 淀粉樣斑塊的三維圖像重建與結(jié)構(gòu)復(fù)雜性分析工作流程

本研究通過兩組實驗系統(tǒng)評估了CBD:THC（99:1）在5xFAD阿爾茨海默病模型小鼠中的作用。在第一組實驗中，小鼠接受為期28天的慢性治療（50 mg/kg，皮下注射，每日兩次）并在治療期間依次進行多項行為學(xué)測試：第14天曠場實驗（OF）評估自主活動，第18天高架十字迷宮（EPM）檢測焦慮樣行為，第21–23天新物體識別實驗（NOR）評估記憶功能，第26天轉(zhuǎn)棒實驗（RR）測試運動協(xié)調(diào)能力，第28天懸尾實驗（TS）評估抑郁樣行為，隨后收集組織樣本用于分子分析。第二組實驗則利用活體多光子顯微鏡對6月齡小鼠進行縱向成像，追蹤溶劑對照組與CBD:THC處理組中淀粉樣斑塊的動態(tài)變化，量化斑塊體積、結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、熒光強度和密度等參數(shù)以評估藥物對斑塊進展的影響，并在成像后同樣采集組織樣本用于后續(xù)分析。

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圖二 焦慮樣行為評估

研究發(fā)現(xiàn)，無論是賦形劑組還是CBD:THC處理組，5xFAD小鼠在高架十字迷宮開放臂中停留的時間均隨年齡增長而增加，說明焦慮樣行為隨月齡升高而減輕：6月齡和9月齡小鼠（賦形劑組）以及9月齡小鼠（CBD:THC組）的開放臂停留時間均顯著高于3月齡，但兩組之間無顯著治療差異。在懸尾實驗中，不動時間不受年齡或治療單獨影響，但兩者存在顯著交互作用；而探索時間比率則在所有因素下均無顯著變化。轉(zhuǎn)棒實驗中，每只小鼠進行三次測試，隨著練習(xí)次數(shù)增加，停留時間普遍延長，表明學(xué)習(xí)效應(yīng)存在。在3月齡、6月齡和9月齡各時間點，CBD:THC處理均未顯著影響運動協(xié)調(diào)能力?？傮w來看，CBD:THC治療對小鼠的運動功能和部分情緒指標隨年齡的自然變化未產(chǎn)生明顯干擾。

圖三 CBD:THC顯著抑制5xFAD小鼠自主活動

CBD:THC治療顯著抑制了5xFAD小鼠的自主活動能力。在曠場實驗中，與賦形劑組相比，CBD:THC處理組在3月齡、6月齡和9月齡均表現(xiàn)出總移動距離減少、平均速度下降以及總靜止時間增加且這些效應(yīng)在中央和外周區(qū)域均顯著。其中，中央?yún)^(qū)域的移動距離減少在6月齡和9月齡達到顯著水平，而外周移動距離的減少僅在3月齡顯著。靜止時間方面，CBD:THC顯著延長了小鼠在中央和外周區(qū)域的停留時間，尤其在6月齡時中央靜止時間明顯高于3月齡。此外，隨年齡增長，賦形劑組小鼠更傾向于進入中央?yún)^(qū)域（9月齡 vs. 3月齡顯著），而外周靜止時間則逐漸減少。總體而言，CBD:THC持續(xù)降低小鼠的運動活躍度，表現(xiàn)為活動減少、速度變慢、靜止增多，提示其具有明顯的鎮(zhèn)靜或活動抑制作用。

圖四 CBD:THC增強小膠質(zhì)細胞吞噬并重塑淀粉樣斑塊

作者利用活體多光子顯微鏡對6月齡5xFAD小鼠在28天內(nèi)淀粉樣斑塊的動態(tài)變化進行了觀察。

結(jié)果：

CBD:THC治療未改變斑塊總體積，但顯著降低了斑塊的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性（尤其在第14天）；同時，斑塊的熒光強度和密度（反映結(jié)合的淀粉樣蛋白量）在第14、21和28天均顯著下降。這些指標在觀察期間本身不隨時間變化，說明效果源于藥物而非自然進展。綜合來看，CBD:THC使斑塊結(jié)構(gòu)更簡單、蛋白分布更均勻，提示其可能促進斑塊“重塑”或清除。

本研究發(fā)現(xiàn)，一種含大麻二酚（CBD）與微量Δ?-四氫大麻酚（THC）（99:1）的植物源混合物可顯著增強小膠質(zhì)細胞對淀粉樣斑塊的吞噬能力并重塑斑塊結(jié)構(gòu)，使其體積不變但蛋白分布更均勻、致密性降低。這一結(jié)果揭示了該大麻素組合可通過激活小膠質(zhì)細胞功能，促進AD模型小鼠腦內(nèi)淀粉樣病理的清除或重構(gòu)，為靶向神經(jīng)炎癥和蛋白穩(wěn)態(tài)的AD治療提供了新策略。盡管該治療伴隨自主活動減少及焦慮/抑郁樣行為增加等副作用，其在改善核心病理方面的潛力仍值得關(guān)注，提示未來需在優(yōu)化劑量或配比的基礎(chǔ)上，平衡療效與行為安全性，推動植物源大麻素向精準神經(jīng)保護療法轉(zhuǎn)化。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2025.118902

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