在醫(yī)藥界，晚一步往往意味著步步慢。 但阿哌沙班卻是個(gè)例外。 作為第三個(gè)上市的“沙班”類藥物，它面臨著達(dá)比加群酯和利伐沙班的雙重夾擊 。 然而，憑借在ARISTOTLE研究中對(duì)華法林實(shí)現(xiàn)的“全方位碾壓”——療效更好、出血更少、死亡率更低 ，它硬是上演了一場(chǎng)精彩絕倫的商業(yè)逆襲。 這就是“Best-in-Class”的力量。

生理學(xué)基礎(chǔ)

1. 血管內(nèi)的流體力學(xué)與血栓成因

要理解阿哌沙班的偉大，首先得看懂它所處的戰(zhàn)場(chǎng)——人體血液循環(huán)系統(tǒng)~

人體循環(huán)系統(tǒng)宛如一套精密的液壓管網(wǎng)，其核心訴求在于維持血液的層流狀態(tài)以高效輸送氧氣與養(yǎng)分，同時(shí)具備在管壁破損時(shí)瞬間“固化”的自修復(fù)能力。 這就像一套精密的液壓管網(wǎng)，核心訴求只有兩個(gè)：平時(shí)要“流得動(dòng)”，破了要“堵得住”。凝血系統(tǒng)負(fù)責(zé)構(gòu)建止血屏障，而纖溶系統(tǒng)則負(fù)責(zé)清除多余的血栓以復(fù)通血管。當(dāng)這一平衡向凝血側(cè)傾斜時(shí)，病理性的血栓便隨之產(chǎn)生，成為阻塞生命之河的“暗礁”。

血栓的形成機(jī)制因發(fā)生部位的不同而呈現(xiàn)顯著差異，這也決定了抗凝藥物設(shè)計(jì)的不同策略：

動(dòng)脈血栓：主要發(fā)生在高剪切力的動(dòng)脈系統(tǒng)中，其病理基礎(chǔ)往往是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂。斑塊破裂暴露出的內(nèi)皮下膠原纖維會(huì)瞬間激活血小板，形成以血小板聚集為主的“白色血栓”。這類血栓是心肌梗死和缺血性腦卒中的元兇。

動(dòng)脈血栓形成

靜脈血栓：多發(fā)生于低流速的靜脈系統(tǒng)，尤其是下肢深靜脈。長(zhǎng)期久坐、制動(dòng)導(dǎo)致的血流淤滯使得局部凝血因子濃度升高，形成以纖維蛋白網(wǎng)羅紅細(xì)胞為主的“紅色血栓”。一旦血栓脫落，隨血流進(jìn)入肺循環(huán)，即形成致死性的肺栓塞（PE）。

血栓栓塞形成

這就是抗凝藥設(shè)計(jì)的終極難題：如何在不造成大出血（破壞止血功能）的前提下，精準(zhǔn)地溶掉致命的血栓？

科學(xué)家們找到了一個(gè)“咽喉要道”——凝血因子X(jué)a。 它是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的樞紐。數(shù)據(jù)表明，抑制1個(gè)分子的因子X(jué)a，可以阻止約1000個(gè)凝血酶分子的產(chǎn)生 。這種驚人的“生物放大效應(yīng)”，讓它成為了完美的靶點(diǎn)。

2. 級(jí)聯(lián)反應(yīng)的“咽喉”要道——凝血因子X(jué)a

凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一系列酶原被逐級(jí)激活的生物化學(xué)過(guò)程。盡管啟動(dòng)路徑分為內(nèi)源性（Intrinsic Pathway，由接觸激活啟動(dòng)）和外源性（Extrinsic Pathway，由組織因子啟動(dòng)），但這兩條路徑最終匯聚于共同通路的起點(diǎn)——凝血因子X(jué)的活化。

因子X(jué)a（FXa）處于凝血級(jí)聯(lián)的樞紐位置，具有極高的生物放大效應(yīng)。作為凝血酶原復(fù)合物（Prothrombinase Complex）的核心組分，F(xiàn)Xa在因子Va、鈣離子和磷脂膜的輔助下，催化凝血酶原（因子II）轉(zhuǎn)化為凝血酶（因子IIa）。研究表明，抑制1個(gè)分子的因子X(jué)a可以阻止約1000個(gè)分子凝血酶的產(chǎn)生。這種驚人的放大效應(yīng)使得FXa成為理想的抗凝靶點(diǎn)：既能高效阻斷凝血過(guò)程，又因其位于凝血酶生成的上游，理論上比直接抑制凝血酶具有更寬的治療窗口，且不會(huì)影響已生成凝血酶的生理止血功能。

凝血機(jī)制

抗凝藥物進(jìn)化史

1. 早期紀(jì)元：肝素與華法林的發(fā)現(xiàn)

抗凝治療的歷史始于偶然與觀察。1916年，約翰霍普金斯大學(xué)的學(xué)生McLean在提取促凝物質(zhì)時(shí)意外發(fā)現(xiàn)了具有抗凝活性的“肝素”。然而，肝素必須注射給藥且藥代動(dòng)力學(xué)（PK）變異大，限制了其便利性。

口服抗凝藥的鼻祖——華法林（Warfarin）的發(fā)現(xiàn)則更加傳奇。20世紀(jì)20年代，北美牧場(chǎng)爆發(fā)了牛群因食用發(fā)霉甜苜蓿而死于內(nèi)出血的“甜苜蓿病”。威斯康辛大學(xué)的Karl Link經(jīng)過(guò)數(shù)年研究，于1941年分離出致病元兇雙香豆素。隨后開(kāi)發(fā)的衍生物華法林最初被用作滅鼠藥。直到1954年，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)其用于人類。盡管華法林統(tǒng)治了口服抗凝市場(chǎng)半個(gè)多世紀(jì)，但其狹窄的治療窗、繁雜的食物藥物相互作用以及頻繁監(jiān)測(cè)INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）的需求，一直是臨床醫(yī)生的夢(mèng)魘。

2. 中期演進(jìn)：低分子肝素與直接凝血酶抑制劑

20世紀(jì)80年代，低分子肝素（LMWH）的問(wèn)世改善了肝素的生物利用度，但仍未擺脫注射給藥的局限。隨后的直接凝血酶抑制劑（DTI），如源自水蛭素的比伐盧定（注射）和達(dá)比加群酯（口服），雖然實(shí)現(xiàn)了靶點(diǎn)的精準(zhǔn)化，但在安全性（如消化道出血風(fēng)險(xiǎn)）和腎功能依賴性方面仍有改進(jìn)空間。

3.“沙班”時(shí)代的開(kāi)啟：因子X(jué)a抑制劑的崛起

為了克服華法林的局限，醫(yī)藥界將目光鎖定在因子X(jué)a上。理想的抗凝劑應(yīng)當(dāng)具備：口服有效、起效迅速、治療窗寬、無(wú)需監(jiān)測(cè)、藥物相互作用少。這一理念催生了“沙班”類藥物的研發(fā)競(jìng)賽。

利伐沙班（商品名為Xarelto；中文名為拜瑞妥）作為首個(gè)上市的口服FXa抑制劑（2008年），證明了這一路徑的可行性。

拜瑞妥歷年銷售額

然而，拜耳公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在早期篩選中也經(jīng)歷了從高活性但低吸收的脒基化合物，到利用惡唑烷酮骨架改善藥代性質(zhì)的艱難探索。

化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到利伐沙班的過(guò)程

利伐沙班是成功的，它證明了這條路走得通。但作為“先驅(qū)”，它也留下了遺憾：每日一次的給藥導(dǎo)致血藥濃度峰谷波動(dòng)大，特定人群的出血風(fēng)險(xiǎn)依然存在 。

這給后來(lái)的阿哌沙班留下了超越的空間。

阿哌沙班的創(chuàng)制

阿哌沙班的研發(fā)歷程是藥物化學(xué)領(lǐng)域理性設(shè)計(jì)的教科書(shū)級(jí)案例。這一過(guò)程并非一蹴而就，而是經(jīng)歷了從靶點(diǎn)遷移、骨架躍遷到精細(xì)修飾的漫長(zhǎng)演進(jìn)。

1. 緣起：從血小板到凝血因子的跨界

20世紀(jì)90年代中期，杜邦制藥（后被BMS收購(gòu)）的科學(xué)家正在研究血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑。他們敏銳地發(fā)現(xiàn)，IIb/IIIa受體識(shí)別的RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列與因子X(jué)a識(shí)別的底物序列在電荷分布上具有相似性。這一洞察促使他們利用現(xiàn)有的IIb/IIIa拮抗劑庫(kù)篩選FXa抑制活性，最終發(fā)現(xiàn)了一個(gè)微弱活性的苗頭化合物（Ki = 38.5 μM）。

2. 構(gòu)效關(guān)系（SAR）的深度優(yōu)化

阿哌沙班的分子構(gòu)建過(guò)程，是利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計(jì)算化學(xué)不斷打磨分子性質(zhì)的過(guò)程。

① P1口袋的結(jié)合：因子X(jué)a的S1口袋底部含有Asp189殘基，通常傾向于結(jié)合堿性的精氨酸或脒基。早期的化合物確實(shí)引入了苯脒結(jié)構(gòu)以獲得高活性（Ki達(dá)到nM級(jí)別），但強(qiáng)堿性的脒基導(dǎo)致口服生物利用度極差（難以穿透腸壁膜）。BMS團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地使用對(duì)甲氧基苯基這一中性基團(tuán)來(lái)替代脒基。雖然失去了部分靜電相互作用，但通過(guò)優(yōu)化分子的其他部分，依然保持了高親和力，且顯著提升了口服吸收率。

② 核心骨架的鎖定：為了固定分子的空間構(gòu)象，使其呈現(xiàn)更有利于結(jié)合的“L”型，研究人員引入了雙環(huán)吡唑酮核心骨架。這種剛性結(jié)構(gòu)減少了分子旋轉(zhuǎn)的熵?fù)p失，提高了結(jié)合效率。

③ P4口袋的填充：在分子的另一端，為了填充因子X(jué)a疏水的S4口袋（由Tyr99, Phe174, Trp215組成），研究團(tuán)隊(duì)引入了一個(gè)內(nèi)酰胺（哌啶酮）環(huán)。X射線晶體衍射顯示，這個(gè)內(nèi)酰胺環(huán)與S4口袋中的芳香殘基形成了完美的π-π堆積作用，極大地提升了選擇性和活性。

阿哌沙班與Xa因子結(jié)合的X射線圖

3. 最終候選物 BMS-562247

經(jīng)過(guò)多輪優(yōu)化，代號(hào)為BMS-562247的化合物（即阿哌沙班）脫穎而出。其Ki值達(dá)到了驚人的0.08 nM，對(duì)因子X(jué)a的選擇性是對(duì)凝血酶的30,000倍以上。

化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到阿哌沙班的過(guò)程

更重要的是，它在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出了極佳的口服生物利用度（>50%）和適中的半衰期（8-15小時(shí)），支持每日兩次（BID）給藥方案。

別小看這個(gè)BID。相比每日一次，BID能讓血藥濃度曲線更平滑，削峰填谷——既保證了低谷時(shí)能抗凝，又削減了高峰時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn) 。

臨床驗(yàn)證：證據(jù)為王的巔峰對(duì)決

有了好藥，還得敢賭。BMS做了一個(gè)極具戰(zhàn)略眼光的決定：拉上輝瑞，開(kāi)啟了規(guī)?？涨暗腁RISTOTLE研究，納入了18,201名患者，直接單挑霸主華法林。

1. ARISTOTLE研究：超越標(biāo)準(zhǔn)的勝利

ARISTOTLE試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究，納入了18,201名房顫患者，旨在比較阿哌沙班和華法林哪種藥物在預(yù)防房顫患者卒中（同時(shí)最大限度減少出血）方面更有效。

結(jié)果是震撼的“三殺”：

① 療效：卒中或全身性栓塞的發(fā)生率降低了21%（優(yōu)效性 P<0.01）。

② 安全：大出血風(fēng)險(xiǎn)降低了31%（優(yōu)效性 P<0.001），尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)大幅下降。

③ 生存：全因死亡率降低了11%（P=0.047）。

這是一項(xiàng)里程碑式的成就。在當(dāng)時(shí)已上市的競(jìng)品中，達(dá)比加群酯僅在150mg劑量下表現(xiàn)出優(yōu)效性但增加了消化道出血風(fēng)險(xiǎn)；利伐沙班在ROCKET-AF研究中主要終點(diǎn)僅達(dá)到非劣效性。阿哌沙班是唯一在療效、出血和全因死亡率上同時(shí)優(yōu)于華法林的藥物，這為其后來(lái)的市場(chǎng)統(tǒng)治地位奠定了堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。

2. 廣泛的適應(yīng)癥布局

除房顫卒中預(yù)防外，阿哌沙班在深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的治療（AMPLIFY研究）及骨科手術(shù)后的預(yù)防（ADVANCE研究）中，同樣展現(xiàn)出不劣于標(biāo)準(zhǔn)療法且出血風(fēng)險(xiǎn)更低的優(yōu)異表現(xiàn)。特別是在腎功能不全和老年患者亞組中，阿哌沙班的安全性數(shù)據(jù)尤為突出，使其成為該類人群的首選藥物。

市場(chǎng)格局與商業(yè)傳奇

1. 后來(lái)居上的銷售神話

雖然阿哌沙班（艾樂(lè)妥）是第三個(gè)上市的DOAC（晚于達(dá)比加群酯和利伐沙班），但憑借ARISTOTLE研究的卓越數(shù)據(jù)和BMS/輝瑞強(qiáng)大的商業(yè)推廣能力，阿哌沙班上演了驚天逆襲。

• 2019年：阿哌沙班銷售額首次超越利伐沙班，成為沙班類藥物中銷售額最高的產(chǎn)品。
• 2021年：銷售額超過(guò)100億美元，躋身標(biāo)志性重磅藥物行列。
• 2023年：全球銷售額達(dá)到約122億美元。
• 2024年：盡管面臨價(jià)格談判壓力，其全球銷售額進(jìn)一步攀升至約133億美元。其中，BMS報(bào)告美國(guó)市場(chǎng)收入約86億美元，輝瑞報(bào)告其權(quán)益收入約74億美元（注：因合作分成記賬方式不同，兩家財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)不可直接簡(jiǎn)單相加，但反映了其龐大的體量）。

艾樂(lè)妥歷年銷售額

2. 專利懸崖與仿制藥挑戰(zhàn)

但沒(méi)有永遠(yuǎn)的王。

任何重磅炸彈藥物都終將面臨專利懸崖。阿哌沙班的專利保衛(wèi)戰(zhàn)同樣激烈。

• 美國(guó)市場(chǎng)：BMS輝瑞通過(guò)訴訟成功捍衛(wèi)了核心化合物專利及制劑專利。根據(jù)最新的法院裁決和和解協(xié)議，阿哌沙班在美國(guó)的仿制藥準(zhǔn)入時(shí)間已被推遲至2028年4月1日。這意味著它還有數(shù)年的獨(dú)占期紅利。
• 歐洲市場(chǎng)：形勢(shì)相對(duì)嚴(yán)峻，部分關(guān)鍵專利預(yù)計(jì)在2026年下半年到期，部分國(guó)家可能面臨更早的仿制藥沖擊。
• IRA影響：在美國(guó)，Eliquis被選入首批Medicare價(jià)格談判名單，新的支付價(jià)格將于2026年生效，預(yù)計(jì)將對(duì)銷售額增長(zhǎng)率產(chǎn)生一定遏制。

BMS官方聲明

血栓栓塞治療藥物的最新進(jìn)展

1. 全球研發(fā)概況

依據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)的全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)信息，截至2025年1月22日，全球范圍內(nèi)處于研發(fā)進(jìn)程中的血栓栓塞治療藥物（涵蓋創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物類似藥）總計(jì)88款。其中，已獲批上市46款，臨床三期6款，臨床一/二期合計(jì)23款，臨床前6款。

全球在研的血栓栓塞治療藥物開(kāi)發(fā)階段

2. 已上市創(chuàng)新藥：沃拉帕沙 (Vorapaxar)

截至2025年1月22日，自艾樂(lè)妥上市以來(lái)，全球范圍內(nèi)僅有Xspire公司的 沃拉帕沙（Vorapaxar）這一款血栓栓塞治療創(chuàng)新藥成功獲批。該藥于2014年5月8日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，主要適用于有心肌梗死或外周動(dòng)脈疾病病史的患者。

獨(dú)特的作用機(jī)制：沃拉帕沙屬于蛋白酶激活受體1（PAR1）拮抗劑。凝血酶通過(guò)介導(dǎo)PAR1受體激活血小板，是血栓形成的關(guān)鍵步驟。沃拉帕沙通過(guò)抑制凝血酶與PAR1的結(jié)合，阻斷信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而抑制血小板聚集，發(fā)揮抗栓功效。

臨床療效與安全性：其獲批主要基于TRA2°P-TIMI50大規(guī)模臨床研究（n>26,000）。結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用沃拉帕沙，患者的主要療效復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、心肌梗死等）3年發(fā)生率為11.2%，優(yōu)于安慰劑組的12.4%。

然而，該藥面臨顯著的出血風(fēng)險(xiǎn)。約25%的患者出現(xiàn)出血，1%發(fā)生嚴(yán)重出血。因此，F(xiàn)DA對(duì)其添加了黑框警告：嚴(yán)禁用于有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或顱內(nèi)出血病史的患者。盡管如此，沃拉帕沙仍為特定高危患者群體提供了重要的治療新選擇。

3. 臨床三期重點(diǎn)藥物（凝血因子X(jué)Ia抑制劑）

截至2025年1月22日，有2款針對(duì)血栓栓塞治療的藥物處于臨床三期階段。

處于臨床三期的血栓栓塞治療創(chuàng)新藥

Milvexian百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一款口服小分子凝血因子X(jué)Ia抑制劑。在針對(duì)擇期膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的II期臨床研究（AXIOMATIC-TKR）中，該藥展現(xiàn)了優(yōu)異的療效與安全性平衡：

• 療效顯著：研究顯示其預(yù)防靜脈血栓栓塞（VTE）的效果呈劑量依賴性。每日一次或兩次服用200mg Milvexian的患者，VTE發(fā)生率分別降至7%和8%，顯著低于對(duì)照組依諾肝素的21%。
• 安全性高：在出血風(fēng)險(xiǎn)方面，Milvexian組總體出血率（約4%）與依諾肝素組持平，但嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更低（2% vs 4%）。

該數(shù)據(jù)表明，Milvexian在有效抗凝的同時(shí)未增加出血負(fù)擔(dān)。目前BMS與強(qiáng)生正聯(lián)合推進(jìn)其三期臨床及商業(yè)化進(jìn)程。

Abelacimab 是另一款已進(jìn)入臨床三期的凝血因子X(jué)Ia抑制劑，它是一種全人源單克隆抗體，由Anthos Therapeutics公司和Lonza公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)。

其臨床表現(xiàn)同樣令人矚目：

• 優(yōu)效性數(shù)據(jù)：發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的II期結(jié)果顯示，在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防中，75mg和150mg劑量組的VTE發(fā)生率僅為5%和4%，統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著優(yōu)于依諾肝素組（22%，P<0.001）。
• 壓倒性療效：其針對(duì)房顫卒中預(yù)防的II期研究（AZALEA-TIMI71）因展現(xiàn)出“壓倒性療效”而提前終止。
• 獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：作為抗體藥物，Abelacimab具備兩大差異化優(yōu)勢(shì)：一是給藥頻率低（每月一次），極大提升了患者依從性；二是代謝途徑安全，不經(jīng)過(guò)肝腎代謝，對(duì)肝腎功能不全患者更為友好。

啟示

從華法林到阿哌沙班，抗凝藥物的迭代史，本質(zhì)上是一部技術(shù)進(jìn)化與商業(yè)博弈的進(jìn)化史。阿哌沙班通過(guò)對(duì)構(gòu)效關(guān)系的透徹研究和強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的商業(yè)策略，確立了其行業(yè)標(biāo)桿地位。

但這只是一個(gè)開(kāi)始。面對(duì)未來(lái)，我們?cè)撊绾卫酶碌募夹g(shù)手段復(fù)刻甚至超越這種“極致優(yōu)化”？是繼續(xù)深耕小分子，還是轉(zhuǎn)向更前沿的模態(tài)？這是一個(gè)開(kāi)放的命題，期待在接下來(lái)的交流中，聽(tīng)到大家對(duì)下一代“FIC”藥物研發(fā)的真知灼見(jiàn)。