北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、IDG麥戈文腦科學(xué)研究所、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心李毓龍教授核心聚焦遺傳編碼熒光探針開發(fā)與神經(jīng)信號(hào)動(dòng)態(tài)監(jiān)測，以探針技術(shù)為核心，覆蓋神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、腺苷等信號(hào)監(jiān)測，推動(dòng)神經(jīng)環(huán)路解析與神經(jīng)精神疾病機(jī)制研究，助力轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

神經(jīng)肽和遞質(zhì)釋放各有章法

2025年1月18日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、IDG麥戈文腦科學(xué)研究所、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心李毓龍教授研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志上發(fā)表了“A high-performance GRAB sensor reveals differences in the dynamics and molecular regulation between neuropeptide and neurotransmitter release”，開發(fā)了全新的神經(jīng)肽sNPF的探針GRABsNPF1.0，首次在活體動(dòng)物中探究了同一群神經(jīng)元釋放sNPF和ACh在空間和時(shí)間上的特征，并篩選到選擇性調(diào)控sNPF釋放的Syt7和Sytα。

神經(jīng)元內(nèi)共存并共釋放神經(jīng)肽與小分子神經(jīng)遞質(zhì)是跨物種的普遍現(xiàn)象，但二者在體內(nèi)的時(shí)空動(dòng)態(tài)差異及其分子調(diào)控機(jī)制仍不清楚。為此，研究人員開發(fā)了一種高靈敏度、高時(shí)空分辨率的GRAB（基于G蛋白偶聯(lián)受體激活）sensor用于檢測短神經(jīng)肽F（sNPF），并首次在同一神經(jīng)元中比較了sNPF與乙酰膽堿（ACh）的體內(nèi)釋放特性。研究發(fā)現(xiàn)，兩者釋放具有顯著不同的時(shí)空動(dòng)力學(xué)模式，并由不同的突觸結(jié)合蛋白（synaptotagmin, Syt）介導(dǎo)：sNPF依賴Syt7和Sytα，而ACh則依賴Syt1。該工作不僅提供了研究神經(jīng)肽釋放的有力工具，也揭示了神經(jīng)肽與小分子遞質(zhì)在釋放機(jī)制上的根本區(qū)別。

發(fā)現(xiàn)及意義：開發(fā)首個(gè)果蠅短神經(jīng)肽 F 探針 GRABsNPF1.0，結(jié)合乙酰膽堿探針，揭示同一神經(jīng)元釋放神經(jīng)肽與小分子神經(jīng)遞質(zhì)的時(shí)空動(dòng)態(tài)差異及分子調(diào)控機(jī)制。

文章來源

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56129-w

隱窩與絨毛的雙哨兵防御系統(tǒng)

2025年2月12日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、IDG麥戈文腦科學(xué)研究所、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心李毓龍教授聯(lián)合美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校David Julius以及澳大利亞阿德萊德大學(xué)霍普伍德神經(jīng)生物學(xué)中心Stuart M. Brierley在Nature雜志發(fā)表了“Topological segregation of stress sensors along the gut crypt–villus axis”，揭示了腸道應(yīng)激感受器沿隱窩–絨毛軸的空間分隔。

小腸隱窩–絨毛結(jié)構(gòu)是維持腸道屏障完整性的關(guān)鍵，其功能受到包括嗜鉻（EC）細(xì)胞在內(nèi)的腸道感覺系統(tǒng)的嚴(yán)密監(jiān)控。作者利用新開發(fā)的報(bào)告小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)隱窩和絨毛中的EC細(xì)胞具有截然不同的感知與信號(hào)機(jī)制：隱窩EC細(xì)胞表達(dá)刺激感受器TRPA1，在黏液層受損時(shí)被腸腔刺激物激活，通過基礎(chǔ)性低水平釋放5-羥色胺調(diào)節(jié)上皮離子分泌（經(jīng)5-HT?受體）或在強(qiáng)刺激下大量釋放5-羥色胺激活感覺神經(jīng)（經(jīng)5-HT?受體）；而絨毛EC細(xì)胞則通過氧化應(yīng)激激活TRPM2通道，同時(shí)釋放5-羥色胺和ATP，進(jìn)而興奮感覺神經(jīng)。這種沿黏膜軸的空間功能分隔，使EC細(xì)胞能夠協(xié)同實(shí)現(xiàn)對腸道穩(wěn)態(tài)的精細(xì)監(jiān)測、維護(hù)與保護(hù)。

發(fā)現(xiàn)及意義：構(gòu)建 5-HT 熒光探針報(bào)告小鼠模型，發(fā)現(xiàn)腸道隱窩/絨毛 EC 細(xì)胞通過不同 TRP 通道感知應(yīng)激，釋放 5-HT 模式不同，為腸道疾病治療提供新靶點(diǎn)。

文章來源

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08581-9

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遠(yuǎn)紅多巴胺傳感器實(shí)現(xiàn)神經(jīng)化學(xué)網(wǎng)絡(luò)三重奏成像

2025年6月5日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李毓龍教授研究團(tuán)隊(duì)在Science雜志發(fā)表了“In vivo multiplex imaging of dynamic neurochemical networks with designed far-red dopamine sensors”，揭示了利用設(shè)計(jì)的遠(yuǎn)紅多巴胺傳感器實(shí)現(xiàn)活體內(nèi)神經(jīng)化學(xué)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)多通道成像。

為實(shí)現(xiàn)多種神經(jīng)化學(xué)信號(hào)的同步監(jiān)測，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了首個(gè)遠(yuǎn)紅波段（>650 nm）化學(xué)遺傳型多巴胺傳感器HaloDA1.0。該傳感器融合GRAB策略與cpHaloTag–合成染料技術(shù)，具備高靈敏度、高特異性和亞秒級響應(yīng)動(dòng)力學(xué)并兼容多種遠(yuǎn)紅染料。憑借其光譜優(yōu)勢，HaloDA1.0可與現(xiàn)有的綠色和紅色傳感器聯(lián)用，在小鼠腦片中同步成像多巴胺（DA）、乙酰膽堿（ACh）和內(nèi)源性大麻素（eCB）；在斑馬魚幼體中實(shí)現(xiàn)DA、ATP與Ca2?的三色動(dòng)態(tài)記錄；并在活體小鼠伏隔核中首次同步捕捉行為相關(guān)的DA、ACh和cAMP信號(hào)，揭示其差異化調(diào)控模式。此外，結(jié)合硅羅丹明染料，HaloDA1.0支持在體雙色成像與光遺傳操作聯(lián)用。該工具突破了傳統(tǒng)熒光光譜限制，為解析神經(jīng)調(diào)質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜互作提供了強(qiáng)大平臺(tái)，有望推動(dòng)對神經(jīng)環(huán)路功能及神經(jīng)精神疾病機(jī)制的深入理解。

發(fā)現(xiàn)及意義：本研究開發(fā)了首個(gè)多巴胺遠(yuǎn)紅熒光傳感器HaloDA1.0，突破光譜限制，首次實(shí)現(xiàn)活體中多巴胺、乙酰膽堿、cAMP等多種神經(jīng)化學(xué)信號(hào)的同步動(dòng)態(tài)監(jiān)測，為解析神經(jīng)調(diào)質(zhì)網(wǎng)絡(luò)互作機(jī)制及神經(jīng)精神疾病研究提供了關(guān)鍵工具。

文章來源

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt7705

活體實(shí)時(shí)看清腺苷調(diào)控

2025年5月7日，北京大學(xué)藥學(xué)院王晶教授聯(lián)合中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所武照伐教授和北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李毓龍教授在Nature Communications雜志發(fā)表了“A high-performance fluorescent sensor spatiotemporally reveals cell-type specific regulation of intracellular adenosine in vivo”，揭示了高性能熒光傳感器揭示細(xì)胞特異性密碼。

腺苷是一種關(guān)鍵的內(nèi)源性信號(hào)分子，參與調(diào)控睡眠、神經(jīng)保護(hù)、能量代謝和突觸可塑性等多種生理過程。然而，由于其濃度低、分布動(dòng)態(tài)且不同細(xì)胞類型可能具有截然不同的調(diào)控機(jī)制，長期以來缺乏能在活體中實(shí)時(shí)、特異性觀測胞內(nèi)腺苷的技術(shù)。作者基于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）激活原理設(shè)計(jì)了一種新型基因編碼熒光傳感器，具備高靈敏度、快速響應(yīng)和良好的特異性。通過將其靶向表達(dá)于特定細(xì)胞類型（如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞等），研究團(tuán)隊(duì)在小鼠大腦中成功記錄到不同細(xì)胞內(nèi)腺苷水平在基礎(chǔ)狀態(tài)、神經(jīng)活動(dòng)或代謝應(yīng)激下的動(dòng)態(tài)變化差異。例如，他們發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞在相同刺激下表現(xiàn)出截然不同的腺苷積累模式；腺苷的上升速度、峰值和清除動(dòng)力學(xué)具有明顯的細(xì)胞類型依賴性；某些腦區(qū)在缺氧或癲癇樣放電時(shí)，特定細(xì)胞會(huì)迅速釋放或積累腺苷，提示其獨(dú)特的保護(hù)或調(diào)控角色。

發(fā)現(xiàn)及意義：這項(xiàng)研究開發(fā)了一種高性能熒光探針，首次實(shí)現(xiàn)了在活體動(dòng)物中對細(xì)胞類型特異性胞內(nèi)腺苷的高時(shí)空分辨率動(dòng)態(tài)監(jiān)測，更揭示了胞內(nèi)腺苷調(diào)控并非全局統(tǒng)一，而是高度依賴細(xì)胞身份和微環(huán)境，為理解腺苷在腦功能與疾病中的作用開辟了新路徑。

文章來源

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59530-7

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