編輯丨王多魚

排版丨水成文

嗅覺是生命體感知外界化學環(huán)境最古老且精細的感官功能之一，在覓食、避險、社會交流和行為調(diào)控中發(fā)揮基礎性作用，其分子基礎是嗅覺受體（Olfactory Receptors，ORs）。人類基因組中約有400種功能性嗅覺受體，是數(shù)量最多的一類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），通過“一個神經(jīng)元表達一種受體”及組合編碼機制識別成千上萬種結(jié)構(gòu)各異的氣味分子，賦予嗅覺系統(tǒng)極高的靈敏度與分辨力。近年研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺受體并非僅限于嗅上皮，還廣泛表達于免疫細胞、皮膚、心血管及代謝相關組織，參與炎癥反應、能量代謝等重要生理病理過程。這些發(fā)現(xiàn)推動嗅覺受體從傳統(tǒng)的“感官分子”拓展為連接環(huán)境感知、機體穩(wěn)態(tài)與疾病干預的關鍵信號分子，展現(xiàn)出重要的藥物開發(fā)潛力。

盡管嗅覺受體具有重要的生物學與醫(yī)學意義，其三維結(jié)構(gòu)解析長期受限于異源表達效率低、構(gòu)象不穩(wěn)定等問題，被認為是結(jié)構(gòu)生物學領域的“硬骨頭”�？茖W家們采用“共識序列（consensus sequence）”策略，成功解析了多個工程化嗅覺受體（consOR）的結(jié)構(gòu)，揭示了嗅覺受體的整體折疊方式和共性結(jié)構(gòu)特征。但共識序列在一定程度上削弱了單個受體的天然序列特征，難以闡明特定嗅覺受體在配體選擇性中的“個性化”分子機制。

2026 年 1 月 21 日，上�？萍即髮W iHuman 研究所、生命科學與技術學院劉志杰團隊聯(lián)合華甜、趙素文、水雯箐團隊（博士后汪天、副研究員吳屹然為論文共同第一作者），在Cell期刊發(fā)表了題為：Structural decoding of reversible covalent linkage of odorants in human olfactory receptor OR6A2 的研究論文。

研究團隊巧妙地使用“共識序列+反向突變”的迂回策略。成功解析了人類嗅覺受體OR6A2與多種天然醛類氣味分子復合物的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，首次發(fā)現(xiàn)氣味分子通過席夫堿（Schiff base linkage）與嗅覺受體形成可逆共價鍵，揭示了一種全新的嗅覺識別機制。

OR6A2 是 II 類嗅覺受體的代表成員，能夠特異性識別中等鏈長脂肪醛類化合物，如辛醛、壬醛等，與部分人群對香菜產(chǎn)生“肥皂味”感知的遺傳差異密切相關。更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn) OR6A2 在巨噬細胞等非嗅覺組織中也有表達，并參與調(diào)控炎癥反應，與動脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。因此，闡明 OR6A2 的精細結(jié)構(gòu)及其特異性激活機制，對于理解嗅覺感知及開發(fā)炎癥相關疾病干預策略具有雙重意義。

為突破 OR6A2 結(jié)構(gòu)解析的長期技術瓶頸，研究團隊創(chuàng)新性地提出了“共識序列+反向突變”的迂回策略。他們首先解析了 OR6 亞家族共識序列 consOR6 結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)分析其配體結(jié)合口袋。通過理性設計，將 8 個關鍵位點反向突變?yōu)?OR6A2 的天然序列，成功構(gòu)建出兼具結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性與野生型配體識別能力的 OR6A2 變體（bmOR6A2）。基于該策略，研究團隊進一步解析了bmOR6A2 分別與三種天然醛類配體（辛醛、壬醛、反-2-癸烯醛）以及嗅覺特異性 G 蛋白 Golf 形成的復合物結(jié)構(gòu)，最高分辨率達到 2.5?，實現(xiàn)了對嗅覺受體-配體-G 蛋白相互作用的原子級刻畫

研究中最引人注目的發(fā)現(xiàn)是：醛類配體的醛基可與受體結(jié)合口袋中的賴氨酸殘基 K1574.60 形成可逆的共價鍵——席夫堿（Schiff base），并得到質(zhì)譜實驗的進一步驗證。這種識別方式此前僅在視覺系統(tǒng)中被報道，即視紫紅質(zhì)受體（rhodopsin）與視黃醛之間的共價結(jié)合，而在其它 GPCR 家族中尚屬首次發(fā)現(xiàn)，揭示了一種全新的氣味分子識別機制。

“共識序列+反向突變”策略助力解析consOR6和bmOR6A2的三維結(jié)構(gòu)

通過結(jié)構(gòu)比較、分子動力學模擬及功能實驗，研究團隊進一步鑒定出一個在II 類嗅覺受體中高度保守、對激活至關重要的“D/E45.51-Y6.55-Y7.41” 相互作用三聯(lián)體。氣味分子結(jié)合后，通過穩(wěn)定該三聯(lián)體的氫鍵網(wǎng)絡，直接驅(qū)動 TM6 發(fā)生構(gòu)象變化，從而促進 G 蛋白結(jié)合并觸發(fā)下游信號通路。

由此表明，與許多經(jīng)典非嗅覺 GPCR 相比，嗅覺受體可能采用了一種更為簡潔而高效的激活機制，這或許是其能夠在極短時間內(nèi)靈敏響應復雜氣味信號的結(jié)構(gòu)基礎。研究還進一步揭示了不同鏈長、不同構(gòu)象的醛類分子激活 OR6A2 效力差異的分子基礎，為后續(xù)的基于結(jié)構(gòu)的理性分子設計提供了明確方向。

綜上，該研究首次在原子水平揭示了嗅覺受體通過可逆共價鍵識別氣味分子的機制，為理解復雜嗅覺感知體系提供了關鍵結(jié)構(gòu)依據(jù)。在疾病研究層面，OR6A2 在巨噬細胞等免疫細胞中的表達及其在炎癥調(diào)控中的作用，使其成為潛在的疾病干預靶點，高分辨率受體結(jié)構(gòu)為靶向動脈粥樣硬化等炎癥相關疾病的藥物研發(fā)提供了重要理論基礎。在方法學層面，本研究提出的“共識序列優(yōu)化結(jié)合反向突變”策略，為破解難表達、構(gòu)象不穩(wěn)定的嗅覺受體及其他感知類 GPCR 的結(jié)構(gòu)解析難題提供了可推廣的技術范式。此外，對嗅覺受體配體識別與激活機制的深入理解，也為基于結(jié)構(gòu)理性設計新型香料和風味分子提供了理論支撐，具有潛在的產(chǎn)業(yè)應用前景。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01430-8