撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老的特點是發(fā)病率升高及隨之而來的生活質(zhì)量下降，這兩者都構(gòu)成了重大的社會與經(jīng)濟負擔。近幾十年的突破性研究表明，通過熱量限制和部分表觀遺傳重編程等干預手段，延長壽命及健康壽命是可行的。然而，將衰老干預手段應(yīng)用于臨床，還需要對生物學年齡和衰老速率進行精確量化。

DNA 甲基化（DNAm）水平的改變是衰老的一個關(guān)鍵標志——隨著年齡的增長，DNAm 會隨之增長，因此，全基因組 DNAm 可以作為生物學年齡的評估指標。然而，當前的表觀遺傳時鐘的性能可能受到多種因素的影響（包括測序平臺、數(shù)據(jù)預處理方法、組織類型和人群），這給其實際臨床應(yīng)用帶來了挑戰(zhàn)。

因此，迫切需要一種通用的 DNA 甲基化時鐘，能夠消除技術(shù)偏差，同時保留衰老相關(guān)生物學信號，從而實現(xiàn)對人類衰老過程的準確量化。

2026 年 1 月 13 日，復旦大學金力院士團隊聯(lián)合上�？茖W智能研究院/復旦大學人工智能創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)研究院漆遠教授團隊及無線光年的研究人員，在 Nature 子刊Nature Computational Science上發(fā)表了題為：A robust computational framework for methylation age and disease-risk prediction based on pairwise learning 的研究論文。

該研究開發(fā)了一個用于甲基化年齡與疾病風險預測的計算框架——MAPLE（methylation age and disease-risk prediction based on pairwise learning） 。

MAPLE 運用成對學習（Pairwise Learning）來判別兩個 DNA 甲基化譜在年齡或疾病風險方面的相對關(guān)系，在有效識別衰老或疾病相關(guān)生物信號的同時，有效降低了數(shù)據(jù)中的技術(shù)偏差。在涵蓋不同研究項目、測序平臺、數(shù)據(jù)預處理方法和組織類型的 31 項基準測試中，MAPLE 以1.6 年的中位絕對誤差優(yōu)于另外五種競爭方法。此外，MAPLE 在評估衰老相關(guān)疾病風險方面表現(xiàn)優(yōu)異，疾病識別的平均曲線下面積達 0.97，疾病前期狀態(tài)檢測的平均曲線下面積達 0.85。這項研究表明，MAPLE 在臨床評估表觀遺傳年齡及衰老相關(guān)疾病風險方面具有巨大潛力。

傳統(tǒng)表觀遺傳時鐘的瓶頸

DNA 甲基化（DNAm）是衰老的重要標志之一。隨著歲月流逝，我們基因組中特定 CpG 位點的甲基化模式會發(fā)生規(guī)律性變化。傳統(tǒng)表觀遺傳時鐘（例如 Horvath 時鐘、Hannum 時鐘），正是基于這一原理開發(fā)。

這些表觀遺傳時鐘在實際應(yīng)用中面臨核心挑戰(zhàn)：技術(shù)批次效應(yīng)。當訓練數(shù)據(jù)與測試數(shù)據(jù)來自不同研究、平臺或預處理方法時，預測性能會大幅下降，從而嚴重阻礙了表觀遺傳時鐘在臨床中的應(yīng)用。

MAPLE 的創(chuàng)新思路：從“絕對值”到“相對關(guān)系”

MAPLE采用了一種全新思路：不直接預測絕對年齡，而是學習樣本間的相對關(guān)系，通過比較兩個 DNA 甲基化樣本，推測它們之間的年齡差異或疾病風險差異。

這種方法巧妙規(guī)避了不同數(shù)據(jù)集間的技術(shù)偏差。盡管數(shù)據(jù)來源多樣可能導致甲基化譜分布不同，但樣本間的實際年齡差異本身是可比較的。

MAPLE 采用兩階段訓練流程：首先訓練編碼器將甲基化數(shù)據(jù)映射到統(tǒng)一潛在空間，隨后在該空間基礎(chǔ)上訓練預測器估計年齡或疾病狀態(tài)。成對學習（Pairwise Learning）使訓練樣本量呈二次增長，大幅降低過擬合風險。

MAPLE 概述

卓越性能：31 項測試中表現(xiàn)穩(wěn)定

為全面評估 MAPLE 的性能，研究團隊設(shè)計了涵蓋 31 項基準測試的嚴格驗證，包括不同測序平臺、預處理方法和組織類型。

結(jié)果顯示，MAPLE 在跨平臺血液樣本測試中平均絕對誤差僅為 1.45 年，相關(guān)性系數(shù)達 0.97；而傳統(tǒng)多層感知器（MLP）模型的誤差達 4.14 年，相關(guān)性系數(shù)為 0.88。在非血液組織（例如大腦、肌肉、皮膚等）測試中，MAPLE 同樣表現(xiàn)優(yōu)異，平均誤差 2.30 年，遠優(yōu)于其他方法。

與傳統(tǒng)方法對比中，MAPLE 在全部 31 項測試中平均絕對誤差為 1.6 年，顯著優(yōu)于第二名的 cAge 和第三名的 AltumAge。尤其令人印象深刻的是，MAPLE 在不同預處理方法下保持穩(wěn)定，而傳統(tǒng)方法在不同預處理數(shù)據(jù)上誤差波動巨大。

在 31 項基準測試中，MAPLE 與六種競爭方法的性能表現(xiàn)

利用 MAPLE 捕獲衰老相關(guān)生物學過程并檢測加速衰老

疾病風險評估：從衰老測量到健康預警

除了精準預測年齡，MAPLE 在疾病風險評估方面同樣展現(xiàn)強大潛力。研究團隊將其應(yīng)用于心血管疾病（CVD）和2 型糖尿病（T2D）等衰老相關(guān)疾病的風險評估。

MAPLE 在疾病識別上曲線下面積均值達 0.97，對疾病前狀態(tài)檢測也達到 0.85，顯示其精準識別早期風險的能力。

這意味著 MAPLE 不僅能評估生物學年齡，還能預警潛在健康風險，為早期干預提供寶貴時間窗口。

MAPLE 評估心血管疾病風險

MAPLE 評估 2 型糖尿病風險

通過分析模型識別的重要 CpG 位點，研究團隊發(fā)現(xiàn)這些位點富集于器官發(fā)育、細胞黏附、認知功能和免疫調(diào)節(jié)等與衰老密切相關(guān)的生物學通路，進一步證實了 MAPLE 的生物學合理性。

臨床應(yīng)用前景與展望

MAPLE 的優(yōu)勢不僅在于高精度，更在于其卓越的泛化能力，這是臨床應(yīng)用的先決條件。傳統(tǒng)表觀遺傳時鐘因批次效應(yīng)問題，始終難以在臨床中大規(guī)模應(yīng)用。

MAPLE 通過成對學習有效削弱批次效應(yīng)，同時保留與年齡和疾病相關(guān)的生物學信號，為甲基化數(shù)據(jù)在真實臨床場景中的應(yīng)用邁出關(guān)鍵一步。

隨著更多驗證的完成，MAPLE 有望在以下幾個方面發(fā)揮重要作用：

1. 個性化抗衰老干預評估：準確量化生活方式改變或藥物干預對生物學年齡的影響；

2. 早期疾病風險篩查：在癥狀出現(xiàn)前識別高風險個體，實現(xiàn)早期預防；

3. 衰老生物學機制研究：通過分析重要 CpG 位點，深入理解衰老的分子機制。

MAPLE 通過方法論創(chuàng)新，解決了表觀遺傳時鐘領(lǐng)域的核心瓶頸問題，為衰老評估和疾病風險預測提供了更可靠工具。隨著該技術(shù)不斷完善，我們距離個性化、精準化的健康衰老管理目標又近了一步。未來，定期“衰老檢測”或?qū)蔀榻】刁w檢的標準項目，幫助每個人更科學地管理健康壽命，也為人類的健康老齡化帶來了新希望。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43588-025-00939-x