撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

新陳代謝是生物學(xué)的一個重要組成部分，通過 RNA 的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程實現(xiàn)快速且廣泛的重編程。代謝還控制著負(fù)責(zé)可逆 RNA 修飾（例如 m6A）的酶的活性。

m6A 是高等真核生物中 mRNA 上最常見的內(nèi)部修飾。m6A 具有廣泛的影響，已被證明參與 RNA 穩(wěn)定性、剪接和翻譯的調(diào)控，而 m6A 的失調(diào)則與多種發(fā)育疾病以及癌癥的發(fā)展密切相關(guān)。m6A 修飾由 METTL3–METTL14 復(fù)合物催化，這是一種 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依賴的 RNA 甲基轉(zhuǎn)移酶。FTO 作為首個 RNA 去甲基化酶的發(fā)現(xiàn)，則突顯了 m6A 修飾的可逆性和動態(tài)性。

代謝在影響表觀遺傳學(xué)和細(xì)胞命運決定方面發(fā)揮著重要作用。然而，代謝酶和代謝物以及它們在 RNA 表觀遺傳學(xué)中的調(diào)控機制，目前仍不清楚。

2026 年 1 月 19 日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華院士、鞠懷強研究員、南方醫(yī)科大學(xué)李博教授等，在Cell Research期刊發(fā)表了題為：The AHCY–adenosine complex rewires mRNA methylation to enhance fatty acid biosynthesis and tumorigenesis 的研究論文。

該研究揭示了甲硫氨酸代謝調(diào)控腫瘤發(fā)生的一個全新機制——AHCY-腺苷復(fù)合物重塑 mRNA 的m6A修飾水平，促進(jìn)脂肪酸合成和腫瘤發(fā)生。該研究發(fā)現(xiàn)了癌癥代謝中的一個關(guān)鍵“開關(guān)”，為理解和治療癌癥開辟了新方向。

甲硫氨酸代謝產(chǎn)生底物S-腺苷甲硫氨酸（SAM），其參與調(diào)控表觀遺傳修飾（例如 mRNA 的 m6A 修飾），這對多種細(xì)胞過程至關(guān)重要，尤其是腫瘤發(fā)生。

然而，甲硫氨酸代謝是否涉及獨立于 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的表觀遺傳機制，以及此類機制在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮何種作用，目前仍不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，腺苷高半胱氨酸酶（Adenosylhomocysteinase，AHCY）-腺苷（ADO）復(fù)合物，以非全局性方式提高 mRNA 的 m6A 修飾水平，促進(jìn)脂肪酸合成和腫瘤發(fā)生。

具體來說，腺苷通過與甲硫氨酸代謝酶AHCY結(jié)合形成AHCY-腺苷復(fù)合物來提高 mRNA 的 m6A 水平，而非依賴腺苷受體。腺苷與 AHCY 形成的復(fù)合物促進(jìn)了 AHCY 的二聚化，其中腺苷對于 AHCY 二聚體的穩(wěn)定性至關(guān)重要。AHCY 二聚體阻礙了 FTO 在 Q86 位點與含 VWDRACH 基序的 RNA 結(jié)合，從而提高 m6A 修飾水平并上調(diào)脂質(zhì)生成基因，尤其是 ACACA 和 SCD1，最終導(dǎo)致脂質(zhì)代謝的重編程。相反，失去二聚化或 FTO 結(jié)合能力但保留水解酶活性的 AHCY 突變體，能夠抑制脂質(zhì)生成和腫瘤生長，而不會顯著影響由 AHCY 介導(dǎo)的甲硫氨酸分解代謝。在小鼠中敲除 AHCY 以及在腫瘤細(xì)胞和患者來源的異種移植模型中破壞 AHCY 二聚化，會抑制腫瘤生長。

AHCY-腺苷復(fù)合物促使 AHCY 二聚化，從而抑制 FTO 活性并提高 mRNA 的 m6A 修飾水平，最終促進(jìn)脂肪酸合成和腫瘤發(fā)生

這些研究結(jié)果表明，甲硫氨酸代謝與 mRNA 的 m6A 修飾之間存在一個關(guān)鍵的不依賴于 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的聯(lián)系，該聯(lián)系會影響去甲基化酶的底物特異性。甲硫氨酸循環(huán)與脂質(zhì)代謝之間這種新穎的關(guān)聯(lián)，為抗癌療法提供了新策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01213-5