心臟衰老是心血管疾病及其相關(guān)死亡的主要驅(qū)動(dòng)因素，但目前治療方式仍有限。雖然已知長散在核元件-1 (LINE-1) 逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子可驅(qū)動(dòng)細(xì)胞衰老，但其在心臟衰老中的作用尚不明確。

2026年1月22日，來自中國科學(xué)院動(dòng)物研究所的宋默識(shí)團(tuán)隊(duì)在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Targeting age-related LINE-1 activation alleviates cardiac aging”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，LINE-1 在心臟中的表達(dá)隨年齡增長而增加，而使用 3TC 或 H-151 等藥物抑制 LINE-1 逆轉(zhuǎn)錄或 STING 的表達(dá)減輕細(xì)胞衰老。

此外，這兩種抑制劑均能改善自然衰老小鼠的心臟功能，并減輕心臟炎癥和衰老表型。

研究人員首先檢測(cè)了10至70周齡小鼠心臟中LINE-1 ORF1p和ORF2p的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)LINE-1 ORF1p和ORF2p表達(dá)水平隨年齡增長而逐漸升高。

為了探究LINE-1在心臟衰老中的作用，研究人員隨后構(gòu)建了心肌細(xì)胞特異性Mov10敲除小鼠（這些小鼠的LINE-1表達(dá)無法被抑制），結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)這些小鼠在 3 月齡時(shí)即出現(xiàn) LINE-1 去抑制、心臟功能障礙和心臟早衰，并伴有 cGAS-STING 信號(hào)通路的激活。

緊接著，研究人員評(píng)估了這些通路藥理學(xué)抑制的治療潛力，用LINE-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑3TC或STING抑制劑H-151處理野生型和上述三種獨(dú)立的Mov10敲除H9C2細(xì)胞系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與野生型對(duì)照組相比，所有Mov10敲除細(xì)胞系中 LINE-1 ORF1 和 ORF2 的轉(zhuǎn)錄水平顯著升高。

然而，使用 3TC 和 H-151 進(jìn)行藥理學(xué)抑制后，其效果卻截然不同：3TC 顯著降低了Mov10敲除細(xì)胞中 LINE-1 ORF1 和 ORF2 的轉(zhuǎn)錄水平，而 H-151 對(duì)其表達(dá)沒有影響。這與預(yù)期相符，因?yàn)?H-151 的作用機(jī)制是靶向 LINE-1 下游的 STING。

值得一提的是，兩種抑制劑均顯著抑制了Mov10敲除細(xì)胞中cGAS-STING 信號(hào)通路下游的Ifna和Ifnb的上調(diào)。這些研究結(jié)果表明，LINE-1 去抑制驅(qū)動(dòng)Mov10 KO 細(xì)胞中的 cGAS-STING 激活，并且該通路可以被 3TC或 H-151有效抑制。

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)LINE-1會(huì)隨著年齡增長在心臟中觸發(fā)cGAS-STING激活。于是，研究人員用 3TC或 H-151治療 48 周齡小鼠 24 周，并在 72 周齡時(shí)評(píng)估其心臟變化，發(fā)現(xiàn)這兩種抑制劑均能改善與年齡相關(guān)的心臟功能障礙。

總而言之，該研究發(fā)現(xiàn)LINE-1激活cGAS-STING通路，既是心臟衰老的驅(qū)動(dòng)因素，也是其靶點(diǎn)，而LINE-1或STING的藥理學(xué)抑制可顯著緩解年齡相關(guān)性心臟功能障礙。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探討這些抑制劑的長期安全性，并評(píng)估其在多種心臟衰老及相關(guān)病理模型中的治療效果。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01056-0