在臨床實(shí)踐中，自身免疫性甲狀腺疾病常常呈現(xiàn)出一種“時(shí)間錯(cuò)位”：甲狀腺功能的異常，似乎是疾病的起點(diǎn)，但回溯免疫狀態(tài)就會(huì)發(fā)現(xiàn)，真正的變化往往發(fā)生得更早?？贵w逐漸升高、炎癥反復(fù)波動(dòng)，病程在不知不覺中被拉長(zhǎng)，卻很難用單一指標(biāo)解釋清楚。

這也引出了一個(gè)長(zhǎng)期被忽略的問題——免疫系統(tǒng)內(nèi)部的異常，是如何被持續(xù)放大的？近年來，外泌體這一微小卻高度活躍的細(xì)胞外囊泡，逐漸被認(rèn)為是免疫信號(hào)擴(kuò)散的重要媒介。它不直接決定疾病是否發(fā)生，卻可能在關(guān)鍵階段不斷強(qiáng)化錯(cuò)誤的免疫信息，使局部異常演變?yōu)橄到y(tǒng)性失衡。正是在這一背景下，外泌體被重新審視，并被放入自身免疫性甲狀腺疾病的研究核心。

01.外泌體并非“旁觀者”，而是免疫信號(hào)的中繼與放大者

外泌體是一類廣泛存在于體液中的納米級(jí)囊泡，幾乎所有細(xì)胞都可分泌。但真正讓它進(jìn)入免疫研究視野的，并不是“普遍存在”，而是它所攜帶的信息屬性。

研究表明，外泌體可選擇性裝載蛋白、脂質(zhì)及多種核酸分子，并在細(xì)胞之間精準(zhǔn)傳遞。在免疫系統(tǒng)中，這種傳遞并非中性行為。當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞釋放攜帶自身抗原或炎癥信號(hào)的外泌體時(shí)，它們可以進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，激活更多免疫細(xì)胞，擴(kuò)大原本有限的應(yīng)答范圍。

這種機(jī)制，使外泌體成為一種“信號(hào)中繼站”：它不制造第一道免疫反應(yīng)，卻能夠讓已有的免疫偏差被反復(fù)復(fù)制、層層疊加。正因?yàn)槿绱?，在自身免疫疾病中，外泌體被視為免疫失衡從局部走向系統(tǒng)化的重要推動(dòng)力量。

02.在Hashimoto甲狀腺炎中，外泌體如何推動(dòng)免疫失衡固化

在Hashimoto甲狀腺炎（HT）中，外泌體的作用已有較為明確的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HT患者血清中的外泌體不僅數(shù)量發(fā)生變化，其成分也呈現(xiàn)明顯異常。

▲外泌體在兩種免疫類型中的作用。

其中，外泌體中熱休克蛋白HSP60的升高尤為突出。研究顯示，這一蛋白水平與TPOAb、TGAb等自身抗體呈正相關(guān)，并可直接作用于樹突狀細(xì)胞。通過激活TLR2、TLR3等信號(hào)通路，外泌體促使炎癥反應(yīng)持續(xù)存在。

在功能層面，HT來源的外泌體與健康人免疫細(xì)胞共培養(yǎng)后，會(huì)顯著增加Th1和Th17細(xì)胞比例，同時(shí)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化。免疫耐受被削弱，促炎信號(hào)占據(jù)主導(dǎo)，疾病因此難以自行終止。

這意味著，外泌體并不是免疫紊亂的“記錄者”，而是參與其中的“推動(dòng)者”。它使原本可能可控的免疫偏移，逐漸演變?yōu)榉€(wěn)定而頑固的失衡狀態(tài)。

03.Graves病與眼病表現(xiàn)：外泌體的多重角色與調(diào)節(jié)潛能

相比HT，Graves?。℅D）中外泌體的作用更具復(fù)雜性。研究發(fā)現(xiàn)，GD患者血清外泌體中可檢測(cè)到多種與疾病密切相關(guān)的分子，包括TSHR、IGF-1R及TPO等。其中，IGF-1R水平與TRAb滴度呈顯著相關(guān)，提示外泌體可能參與自身抗原的擴(kuò)散和免疫反應(yīng)的持續(xù)激活。

但值得注意的是，并非所有證據(jù)都指向單一方向。部分研究提出，某些攜帶TSHR的外泌體可能在特定條件下結(jié)合循環(huán)中的自身抗體，從而在一定程度上緩沖免疫刺激。這種“促進(jìn)”與“調(diào)節(jié)”并存的現(xiàn)象，使外泌體在GD中的角色更接近動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)者。

在Graves眼病中，外泌體的參與同樣引人關(guān)注?；颊邷I液中的外泌體含有多種炎癥和組織重塑相關(guān)蛋白，可刺激眶部成纖維細(xì)胞釋放炎癥因子，推動(dòng)局部病變進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說明，外泌體不僅參與甲狀腺本身的免疫過程，也可能介入其外周表現(xiàn)。

04.從研究走向應(yīng)用：外泌體的診斷價(jià)值與干預(yù)前景

正因?yàn)橥饷隗w穩(wěn)定存在于體液中，并能真實(shí)反映免疫狀態(tài)的變化，它逐漸被視為一種具有潛力的生物標(biāo)志物候選。與傳統(tǒng)抗體檢測(cè)相比，外泌體所攜帶的信息，可能更早揭示免疫系統(tǒng)的異常走向。

在實(shí)驗(yàn)研究層面，通過調(diào)控外泌體的釋放、成分或作用路徑，影響免疫細(xì)胞分化的設(shè)想也正在被探索。這并不意味著治療手段已然成熟，但至少表明，外泌體正在從“被觀察對(duì)象”轉(zhuǎn)變?yōu)椤翱筛深A(yù)節(jié)點(diǎn)”。

回到自身免疫性甲狀腺疾病的本質(zhì)，外泌體研究帶來的最大改變，并不在于某一個(gè)技術(shù)突破，而在于認(rèn)知層面的更新——理解疾病，不只是關(guān)注結(jié)果，而是看清免疫信號(hào)如何被傳遞、被放大，并最終失控。

參考文獻(xiàn)：The Roles of Exosomes in Immunoregulation and Autoimmune Thyroid Diseases；Junli Zou, Huiyong Peng ,Yingzhao Liu；DOI：10.3389/fimmu.2021.757674