開發(fā)藥物組合是一個復(fù)雜的過程，既有挑戰(zhàn)也有機遇，可能會對患者的結(jié)局產(chǎn)生重大影響。癌癥等疾病通常涉及多種分子途徑，因此單一藥物的治療效果可能不足。因此，人們對可同時針對疾病不同方面的聯(lián)合療法的興趣日益濃厚。然而，由于科學(xué)、經(jīng)濟、監(jiān)管和物流等方面存在障礙，因此開發(fā)這些聯(lián)合療法亦非常困難。

科睿唯安的專題討論會“創(chuàng)新療法：開發(fā)藥物組合的挑戰(zhàn)和機遇”中探討了這些挑戰(zhàn)以及克服這些挑戰(zhàn)的策略，并在會后進行了問答環(huán)節(jié)。以下是觀眾提出的一些問題，由科睿唯安的顧問進行解答：

問題：當兩種藥物成分（非醫(yī)療器械）均未獲得授權(quán)時，不同地區(qū)將如何監(jiān)管新型藥物組合？

在美國，食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）通過組合產(chǎn)品辦公室（Office of Combination Products，OCP）對組合產(chǎn)品（Combination Products，CP）進行評估。如果兩種藥物成分均未獲得授權(quán)，F(xiàn)DA通常會要求對該CP進行上市前批準（Premarket Approval，PMA）或提交新藥申請（New Drug Application，NDA）。具體監(jiān)管途徑取決于CP的主要作用機制。FDA也可能會要求進行大量臨床試驗來證明其安全性和有效性。

在歐盟，根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)，按照醫(yī)療器械法規(guī)（Medical Device Regulation，MDR）和體外診斷法規(guī)（In Vitro Diagnostic Regulation，IVDR）的要求對CP實施監(jiān)管。如果兩種藥物成分均未獲得授權(quán)，則將該CP視為新的醫(yī)療器械或藥品。歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）或各國監(jiān)管機構(gòu)將對申報資料進行評估，要求提供全面的安全性和性能證據(jù)。CP的分類（作為器械或藥物）將決定其監(jiān)管途徑。

加拿大衛(wèi)生部根據(jù)《食品和藥品法案》對CP進行監(jiān)管。如果兩種藥物成分均未獲得授權(quán)，則將該產(chǎn)品視為新藥或新醫(yī)療器械，并需要提交新的申報資料。加拿大衛(wèi)生部將對CP的安全性、有效性和質(zhì)量進行審查，流程與FDA和EMA相似。

問題：FDA是否對組合未獲批產(chǎn)品有任何指導(dǎo)意見？

回答：是的，F(xiàn)DA提供了關(guān)于CP監(jiān)管的指導(dǎo)，其中包括涉及未獲批產(chǎn)品的情況。雖然沒有專門針對組合未獲批產(chǎn)品提供具體指導(dǎo)，但FDA的CP框架概述了由多種成分組成的產(chǎn)品的監(jiān)管途徑和注意事項。

雖然組合未獲批產(chǎn)品帶來了獨特的挑戰(zhàn)，但FDA的框架為此提供了評估途徑，強調(diào)需要提供全面的安全性和有效性證據(jù)。建議在開發(fā)早期與FDA進行溝通，以便有效應(yīng)對監(jiān)管環(huán)境。

問題：在共同開發(fā)新型產(chǎn)品的情況下，F(xiàn)DA和EMA是否期望在首個共同開發(fā)試驗中評估各個成分的貢獻，或是可以在完成首個共同開發(fā)概念驗證研究后證明這一點？

回答：在共同開發(fā)新型產(chǎn)品的背景下，F(xiàn)DA和EMA對評估各個成分的貢獻均有具體的期望。

• FDA的觀點：

初始試驗：FDA通常期望首個共同開發(fā)試驗應(yīng)評估CP的安全性和有效性。但FDA也認識到，在早期試驗中分離各個成分的貢獻可能并不總是可行的，尤其當主要目的為確定驗證概念時。

后續(xù)研究：可以在后續(xù)研究中證明各個成分的貢獻。FDA鼓勵采用靈活的方法，在確定初始概念驗證后，申辦方可以計劃進行進一步研究，以區(qū)分各個成分的作用。

• EMA的觀點：

首次試驗考量：EMA期望首次概念驗證試驗也應(yīng)考慮各個成分的各種相互作用和貢獻。然而，與FDA類似，EMA承認在早期試驗中可能無法進行全面評估。

單獨評估：EMA通常傾向于在開發(fā)計劃中明確列出任何旨在評估各個成分單獨貢獻的后續(xù)研究。監(jiān)管機構(gòu)期望總體開發(fā)策略最終會涵蓋各個成分的貢獻，以確保全面理解產(chǎn)品特性。

雖然FDA和EMA均允許采用靈活的方式證明各個成分的貢獻，但他們更希望至少在初始試驗中就已開始評估這些貢獻，特別是在安全性和有效性方面。制定一個可清晰概述在整個開發(fā)過程中如何評估這些貢獻的開發(fā)計劃對這兩個監(jiān)管機構(gòu)都很重要。通過遞交前會議與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通有助于明確對特定共同開發(fā)情景的期望。

問題：在涉及兩個新型生物制品共同開發(fā)的情況下，監(jiān)管機構(gòu)是否期望在提出共同開發(fā)之前完成針對各個藥物的劑量探索研究？

回答：在涉及兩個新型生物制品共同開發(fā)的情況下，F(xiàn)DA和EMA關(guān)于劑量探索研究的監(jiān)管期望有所不同，但也存在一些共性。

• FDA的觀點：

劑量探索研究：FDA通常期望在啟動共同開發(fā)之前對各個生物制品進行劑量探索研究。這對于為每個成分確定安全有效的劑量范圍尤為重要，從而可為組合研究的設(shè)計提供參考。

提出共同開發(fā)：雖然在提出共同開發(fā)之前擁有劑量探索數(shù)據(jù)是有利的，但FDA可以靈活處理。如果CP的理論依據(jù)支持同時對兩種生物制品進行評估，則申辦方可以提出一個共同開發(fā)計劃，其中包括基于初步給藥數(shù)據(jù)對該CP進行評估的初始試驗。
在開發(fā)早期與FDA進行溝通有助于明確在開始共同開發(fā)前所需的劑量探索數(shù)據(jù)。

• EMA的觀點：

劑量探索研究：EMA也通常期望在共同開發(fā)之前對各個生物制品進行劑量探索研究，特別是為了確?；颊叩陌踩蛢?yōu)化給藥策略。

組合試驗：如果已確定生物制品的安全性特征，且該組合的理論依據(jù)充分，EMA可能允許同時進行共同開發(fā)，但理想情況下，在此之前應(yīng)提供各個成分的充分數(shù)據(jù)。

開發(fā)計劃：制定一個概述如何將劑量探索研究整合到共同開發(fā)過程中且定義明確的開發(fā)計劃是有益的。EMA鼓勵就所提出的開發(fā)策略的理論依據(jù)進行明確溝通。

FDA和EMA均更傾向于在提出共同開發(fā)之前完成對各個生物制品的劑量探索研究。然而，根據(jù)具體情況、安全性考量以及聯(lián)合療法理論依據(jù)的強度，可能會存在一定的靈活性。建議在開發(fā)早期與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通，以確保對期望和研究設(shè)計達成共識。

問：在涉及兩個新型生物制品共同開發(fā)的情況下，監(jiān)管機構(gòu)是否期望在提出共同開發(fā)之前證明各個藥物的有效性？

回答：在涉及兩個新型生物制品共同開發(fā)的情況下，F(xiàn)DA和EMA對于在提出共同開發(fā)之前證明各個藥物有效性的監(jiān)管期望有所不同，但也存在一些共性。

FDA的觀點：

• 有效性證據(jù)：FDA通常期望在提出共同開發(fā)之前，各個生物制品都應(yīng)該有一些有效性證據(jù)。這對于確保每種成分均具有經(jīng)證實的治療獲益尤為重要，從而可支持其組合的理論依據(jù)。
• 提出共同開發(fā)：雖然理想情況是確定兩種成分的有效性，但如果有強有力的科學(xué)依據(jù)，或者單個生物制品具有良好的安全性數(shù)據(jù)和明確的作用機制，表明組合時可能存在潛在的疊加或協(xié)同作用，F(xiàn)DA可能會允許進行共同開發(fā)。
• 與FDA的溝通：鼓勵申辦者在pre-IND會議期間與FDA進行討論，以闡明對有效性數(shù)據(jù)的期望以及其與共同開發(fā)計劃的關(guān)系。

EMA的觀點：

• 有效性的證明：EMA也通常期望在共同開發(fā)之前確定各個生物制品的有效性。這有助于確保兩種成分均具有經(jīng)驗證的治療效果，對于證明其組合的合理性至關(guān)重要。
• 組合研究：如果單個生物制品在安全性和初步有效性方面顯示出良好的前景，并且該組合具有令人信服的科學(xué)依據(jù)，則提出共同開發(fā)可能是可行的。
• 與監(jiān)管機構(gòu)的溝通：與FDA類似，建議在開發(fā)早期與EMA進行溝通，以了解具體的數(shù)據(jù)要求并就提出的開發(fā)策略達成一致。

FDA和EMA通常均期望在提出共同開發(fā)之前證明單個生物制品的有效性。然而，根據(jù)具體情況可能存在一些靈活性，特別是如果該組合具有強有力的科學(xué)依據(jù)。建議在流程的早期與監(jiān)管機構(gòu)接觸，以確保期望和研究設(shè)計的一致性。

問題：關(guān)于FDA，我們是否可以理解為在CP獲批前，每種成分都需要獲得批準？

回答：通常情況下，F(xiàn)DA并不要求CP的每種成分在組合本身獲批前均單獨獲得批準。然而，有一些重要的細微差別需要考慮：

• 無需獲得單獨批準：即使各個成分尚未獲得批準，F(xiàn)DA也可能批準CP。CP的批準過程將對整個產(chǎn)品的安全性和有效性進行評估。
• 安全性和有效性證據(jù)：雖然不需要事先批準各個成分，但FDA期望提供有關(guān)CP安全性和有效性的充分證據(jù)。這可能包括專門為該CP設(shè)計的臨床試驗數(shù)據(jù)。
• 監(jiān)管途徑：CP的監(jiān)管途徑取決于其主要作用機制。如果CP旨在共同使用，F(xiàn)DA則將其視為一個獨特的實體進行評估，并考慮所有有關(guān)成分及其各種相互作用的相關(guān)數(shù)據(jù)。
• 遞交前溝通：通過遞交前會議與FDA進行溝通有助于明確對特定CP的期望和要求（特別是批準所需的證據(jù)）。

總而言之，雖然FDA不要求CP中的各個成分事先單獨獲得批準，但CP本身必須通過嚴格的測試來證明其具有足夠的安全性和有效性。盡早與FDA進行溝通有助于有效應(yīng)對監(jiān)管環(huán)境。

問題：您是否知道將兩種新化學(xué)實體（New Chemical Entities，NCE）組合注冊的任何先例？

回答：是的，在FDA和EMA的監(jiān)管框架下，確實有將兩種NCE組合注冊的先例。以下是一些值得注意的例子：

包含NCE的CP示例：

• ATRIPLA：這是一種由三種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（依非韋倫、恩曲他濱和替諾福韋）組合而成的用于治療艾滋病（HIV）的藥物。盡管它包含已知的藥物，但由于這些成分最初并未在同一制劑中進行組合，因此它證明了將多個NCE進行組合的監(jiān)管途徑。
• 組合抗癌藥物：開發(fā)并注冊了幾種新型抗癌藥物的聯(lián)合療法，例如免疫檢查點抑制劑。帕博利珠單抗（KEYTRUDA）聯(lián)合侖伐替尼（LENVIMA）用于治療某些癌癥展示了如何出于治療目將NCE進行組合。
• 度拉魯肽和利拉魯肽：在糖尿病管理中，已經(jīng)探索了各種GLP-1受體激動劑的組合，盡管它們最初可能未作為單一產(chǎn)品上市。此類組合的開發(fā)通常涉及具有不同作用機制的新制劑的注冊。

監(jiān)管考量：

• 臨床試驗：對于NCE的組合，需要進行充分的臨床試驗以證明該組合作為單一實體的安全性和有效性。
• 科學(xué)依據(jù)：組合需要強有力的科學(xué)依據(jù)，包括潛在協(xié)同作用或增強有效性的證據(jù)。
• 監(jiān)管途徑：每個NCE可能均需要接受針對其自身的監(jiān)管評估，除非其正在作為單一CP接受評估。

雖然存在將兩種NCE組合注冊的案例，但每個案例均會根據(jù)所提供的證據(jù)對其自身優(yōu)點進行單獨評估。FDA和EMA等監(jiān)管機構(gòu)會仔細考慮此類組合的安全性、有效性和科學(xué)依據(jù)。在開發(fā)過程中與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通有助于應(yīng)對這些復(fù)雜的監(jiān)管途徑。

問題：是否可以在每個成分未先作為單一療法獲得批準的情況下開發(fā)聯(lián)合療法？

回答：在藥物開發(fā)中，聯(lián)合療法通常要求CP的每個成分均已作為單一療法進行了測試和批準，特別是在涉及監(jiān)管批準時。這是因為監(jiān)管機構(gòu)（如FDA或EMA）在考慮將其作為CP使用之前，通常需要評估每種藥物的安全性和有效性。

然而，也存在一些例外情況，即可以在每種成分未先作為單一療法獲得批準的情況下開發(fā)聯(lián)合療法。例如，如果有強有力的科學(xué)證據(jù)或臨床依據(jù)支持該組合的潛在獲益，開發(fā)者可能會直接尋求對該組合的批準。這種方法通常需要充分的數(shù)據(jù)來證明聯(lián)合療法是安全且有效的。

最終，具體的監(jiān)管途徑可能會根據(jù)所涉及的藥物類型、作用機制、現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)和目標患者人群而有所不同。在開發(fā)過程的早期，必須咨詢監(jiān)管指南并盡可能與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通以了解特定聯(lián)合療法的要求。

問題：在IIb期研究中，您是否與單臂進行了比較?

回答：在IIb期研究中，通常會納入對照組（如單藥治療組）以評估研究治療的有效性和安全性。納入單藥治療組使研究者能夠?qū)⒙?lián)合療法的效果與每種成分單獨給藥時的效果進行比較。

這種設(shè)計有助于確定聯(lián)合療法是否具有疊加或協(xié)同作用，并可提供對治療總體獲益-風(fēng)險特征的見解。然而，研究的具體設(shè)計（包括是否設(shè)有單藥治療組）將取決于試驗?zāi)康暮退u估療法的性質(zhì)。

如果您考慮進行一項特定研究，研究方案或已發(fā)表的結(jié)果將提供關(guān)于單藥治療組的納入和所使用的比較方法的最準確細節(jié)。

問題：機構(gòu)如何識別分子并尋找這種組合的市場？

回答：計算方法對于預(yù)測有效的藥物組合至關(guān)重要，因為它們能夠整合和分析大量的生物數(shù)據(jù)。目前最流行的方法基于系統(tǒng)生物學(xué)、機器學(xué)習(xí)（Machine Learning，ML）或二者的結(jié)合。系統(tǒng)生物學(xué)方法基于對生物網(wǎng)絡(luò)的分析，需要廣泛的生物學(xué)知識。ML模型嘗試從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)復(fù)雜的模式，但受限于訓(xùn)練數(shù)據(jù)的數(shù)量。方法的選擇取決于所關(guān)注治療領(lǐng)域可用數(shù)據(jù)的數(shù)量。

科睿唯安的發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化科學(xué)咨詢團隊在實施此類方法方面擁有豐富經(jīng)驗。對于一些帶著特定適應(yīng)癥前來的客戶，我們可以分兩步進行：

1. 首先，使用ML管道，利用經(jīng)過整理的分子各種相互作用數(shù)據(jù)庫（Database，DB）（Metabase）和Cortellis藥物早期研發(fā)情報中的信息為這些適應(yīng)癥的靶點進行優(yōu)先排序；
2. 然后，確定針對這些靶點使用的藥物，并使用系統(tǒng)生物學(xué)方法預(yù)測這些組合的效果。

在其他情況下，針對客戶感興趣的某種藥物，我們會使用計算方法（無論是ML還是系統(tǒng)生物學(xué)）為其尋找該藥物的最佳搭配伙伴。

最后，為了確定這種組合的市場，真實世界數(shù)據(jù)可以發(fā)揮巨大的作用。流行病學(xué)數(shù)據(jù)可用于評估市場規(guī)模。此外，可以借助科睿唯安的市場評估工具（如Cortellis競爭情報或疾病概況與預(yù)測）獲取關(guān)于專利藥物、市場趨勢、藥物開發(fā)階段、因毒性而終止的臨床試驗等信息?？祁Ｎò采虡I(yè)戰(zhàn)略咨詢服務(wù)的專家可以協(xié)助您完成此任務(wù)。

問題：您提到可以基于臨床前模型預(yù)測CP的安全性。由于組合的情況非常復(fù)雜，因此對人類安全性的預(yù)測能力如何？

回答：的確，單憑臨床前模型預(yù)測藥物組合在人類中的安全性是具有挑戰(zhàn)性的。尤其當臨床前模型不能準確代表人類疾病時（例如，使用細胞系而非三維類器官）。

在這種缺乏相關(guān)實驗數(shù)據(jù)的情況下，我們傾向于使用不依賴實驗數(shù)據(jù)的預(yù)測方法，利用現(xiàn)有的藥物和疾病知識。在我們的發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化科學(xué)咨詢團隊中，我們通常采用兩種主要方法：監(jiān)督式ML方法和基于圖的方法：

基于ML的方法：

該方法旨在預(yù)測毒性，具有靈活性，因此可在使用或不使用任何實驗性臨床前和臨床信息的情況下進行設(shè)置?？蓱?yīng)用于兩種情形：

• 當我們擁有代表該疾病的藥物或藥物組合的實驗數(shù)據(jù)（如良好的臨床前模型、臨床數(shù)據(jù)等）時
• 當我們使用有關(guān)疾病生物標志物、通路、蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）等生物信息（例如來自CDDI、Metabase）以及藥物的化學(xué)性質(zhì)作為輸入數(shù)據(jù)時。

基于圖的方法：

• 該方法直接利用并預(yù)測來自O(shè)FF-X DB（科睿唯安的安全性數(shù)據(jù)庫）的藥物組合的新毒性注釋，且不需要任何實驗輸入數(shù)據(jù)。這些方法具有良好的預(yù)測能力（AUC>0.8）。然而，它要求組合中的藥物至少有一些現(xiàn)有的注釋，因此可能不適用于全新的藥物（但這對藥物組合來說通常不是問題）。

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