題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

衰老，是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，是多種疾病的共同驅(qū)動因素，也是神經(jīng)退行性疾病的最大風(fēng)險因素。然而，在衰老的過程中，不同神經(jīng)元類型退化的速度存在顯著差異，目前尚不清楚其背后的分子機制。

2026年2月3日，德國科隆大學(xué)研究人員在衰老領(lǐng)域頂尖期刊"Nature Aging"上發(fā)表了一篇題為" Aging clocks delineate neuron types vulnerable or resilient to neurodegeneration and identify neuroprotective interventions "的研究論文。

這項研究解碼了神經(jīng)元的衰老密碼，結(jié)果顯示，不同神經(jīng)元類型衰老的速度具有顯著差異，蛋白質(zhì)翻譯是神經(jīng)元衰老關(guān)鍵驅(qū)動因素。

重要的是，研究團隊成功找到兩種具有神經(jīng)保護作用的化合物：丁香酸和伐諾司林，丁香酸是一種天然存在于橄欖、核桃、葡萄等植物中的酚類物質(zhì)。

圖：論文截圖

在這項最新研究中，研究團隊利用兩種獨立的衰老時鐘，對線蟲128種神經(jīng)元類型的生物學(xué)年齡進行了精準(zhǔn)預(yù)測，全面分析了不同神經(jīng)元類型的衰老軌跡，并成功識別出能夠延緩神經(jīng)元衰老的化合物。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使在年齡相同的年輕線蟲中，不同神經(jīng)元類型的生物學(xué)年齡存在巨大差異，最高可達近4倍，如ADL神經(jīng)元的預(yù)測年齡約177小時，而FLP神經(jīng)元僅約98小時。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，暴露于環(huán)境的、具有纖毛結(jié)構(gòu)的感覺神經(jīng)元是衰老速度最快的群體，這類神經(jīng)元高表達神經(jīng)肽和蛋白生物合成相關(guān)基因，而運動神經(jīng)元等非感覺神經(jīng)元則表現(xiàn)出更強的抗衰特性，這一差異在小鼠和人類大腦中也存在保守性。

機制分析顯示，蛋白質(zhì)翻譯相關(guān)通路的激活是加速神經(jīng)元衰老的核心機制，而使用翻譯抑制劑CHX抑制蛋白質(zhì)合成，可顯著延緩快速衰老神經(jīng)元的退化，并改善其功能，且短期處理即可產(chǎn)生持久的神經(jīng)保護效果。

抑制蛋白質(zhì)翻譯可延緩延緩快速衰老神經(jīng)元的退化（圖：論文截圖）

跨物種保守性發(fā)現(xiàn)，線蟲神經(jīng)元衰老模式與人類、小鼠腦衰老高度相似，表明神經(jīng)元衰老機制在物種間具有保守性。

基于以上發(fā)現(xiàn)，研究團隊利用人類細(xì)胞系轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫進行了計算機模擬藥物篩選，并成功找到兩種具有神經(jīng)保護作用的化合物：

丁香酸：一種天然存在于橄欖、核桃、葡萄等植物中的酚類物質(zhì)，能顯著延延緩快速衰老神經(jīng)元的退化。

伐諾司林：一種臨床候選藥物，可顯著保護神經(jīng)元完整性。

同時，研究團隊還識別出加速神經(jīng)退行的化合物，包括WAY-100635、Bay K8644，以及備受關(guān)注的白藜蘆醇。

識別延緩/加速神經(jīng)元衰老的化合物（圖：論文截圖）

研究團隊表示，不同神經(jīng)元的衰老差異是神經(jīng)退行性疾病選擇性損傷特定腦區(qū)的關(guān)鍵原因，研究發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)保護化合物和翻譯調(diào)控靶點，為開發(fā)延緩神經(jīng)元衰老、預(yù)防相關(guān)疾病的藥物提供了直接線索，有望推動神經(jīng)退行性疾病的治療突破。

綜上，這項研究揭示了神經(jīng)元類型特異性衰老的生物學(xué)基礎(chǔ)，并成功找到兩種具有神經(jīng)保護作用的化合物，為開發(fā)延緩大腦衰老、預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的新型治療策略提供了依據(jù)，尤其是天然產(chǎn)物丁香酸，因其良好的安全性，具有進一步開發(fā)的潛力。

未來，研究團隊計劃進一步驗證這些化合物在哺乳動物模型中的效果，并探索其作用機制。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s43587-026-01067-5

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