異染色質(zhì)作為基因組中轉(zhuǎn)錄抑制的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，在基因組穩(wěn)定性維持與細(xì)胞命運(yùn)決定中至關(guān)重要。根據(jù)其動(dòng)態(tài)特性及分布特征，可分為隨不同發(fā)育階段變化的兼性異染色質(zhì)和始終保持高度凝聚狀態(tài)的組成型異染色質(zhì)。后者通常富集于著絲粒、端粒及重復(fù)序列區(qū)域，其穩(wěn)定維持依賴(lài)于組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑復(fù)合物及HP1等蛋白的協(xié)同作用。然而，異染色質(zhì)的建立和結(jié)構(gòu)維持如何被精準(zhǔn)調(diào)控，仍有大量未知的調(diào)控因子與機(jī)制有待深入探索。

近日，北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院、國(guó)家生物醫(yī)學(xué)成像科學(xué)中心、生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）、膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孫育杰課題組在CellReports期刊發(fā)表了題為NuMA promotes constitutive heterochromatin compaction by stabilizing linker histone H1 on chromatin的研究文章，系統(tǒng)闡明了有絲分裂調(diào)控因子NuMA在間期細(xì)胞中作為核骨架蛋白，通過(guò)穩(wěn)定連接組蛋白H1促進(jìn)組成型異染色質(zhì)壓縮并抑制LTR轉(zhuǎn)錄的全新功能和機(jī)制。

NuMA（Nuclear Mitotic Apparatus）作為分子量約238 kDa的核骨架蛋白，在細(xì)胞中具有獨(dú)特的雙階段定位和高豐度特性——有絲分裂時(shí)富集于紡錘體極，間期則以極高的分子豐度分布于核質(zhì)中。盡管其參與調(diào)控紡錘體組裝和結(jié)構(gòu)調(diào)控的分裂期功能已得到較為全面的研究，但NuMA在間期的生物學(xué)功能還有待明確解答。多項(xiàng)前期線索提示NuMA可能參與染色質(zhì)調(diào)控：其C端在體外可結(jié)合DNA，并能影響有絲分裂末期的染色質(zhì)解聚與核形態(tài)；下調(diào)NuMA可加速細(xì)胞凋亡中的核崩解，并干擾組織特異性表觀修飾。此外，過(guò)表達(dá)的NuMA可在細(xì)胞核內(nèi)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，純化蛋白在體外能自組裝成“多臂”寡聚體，提示其具有支架功能。結(jié)合多維度技術(shù)手段，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：

一、NuMA維持核小體堆積，調(diào)控異染色質(zhì)壓縮

利用蛋白快速降解系統(tǒng)結(jié)合多維組學(xué)與超分辨成像技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞間期，NuMA缺失導(dǎo)致染色質(zhì)可及性顯著上升、核小體重復(fù)長(zhǎng)度縮短、核小體簇分散，并引發(fā)異染色質(zhì)區(qū)室（Compartment B）向開(kāi)放區(qū)室（Compartment A）轉(zhuǎn)變，在異染色質(zhì)區(qū)域尤為明顯。這些結(jié)果提示NuMA對(duì)維持核小體堆積與異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。

二、NuMA通過(guò)穩(wěn)定H1與DNA的結(jié)合促進(jìn)核小體堆積

通過(guò)一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證明NuMA通過(guò)其C端結(jié)構(gòu)域直接與連接組蛋白H1相互作用，增加H1在染色質(zhì)上的結(jié)合穩(wěn)定性，促進(jìn)核小體堆積。進(jìn)一步通過(guò)原位冷凍電鏡斷層掃描（Cryo-ET）技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)首次在納米尺度捕捉到NuMA穩(wěn)定H1在核小體結(jié)合的結(jié)構(gòu)證據(jù)。結(jié)合既往關(guān)于H1通過(guò)凝聚DNA與染色質(zhì)促進(jìn)異染色質(zhì)形成的結(jié)論，本工作揭示了全新的異染色質(zhì)形成與維持機(jī)制。

三、NuMA在細(xì)胞核內(nèi)組裝成網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)

膨脹顯微成像揭示，內(nèi)源性NuMA通過(guò)其C端結(jié)構(gòu)域的多聚在細(xì)胞核內(nèi)組裝形成與體外環(huán)境中類(lèi)似的網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)，為其作為核骨架蛋白參與染色質(zhì)空間組織調(diào)控提供了原位結(jié)構(gòu)依據(jù)。

四、NuMA-H1協(xié)同維持組成型異染色質(zhì)修飾并抑制LTR轉(zhuǎn)錄

在細(xì)胞間期，NuMA缺失導(dǎo)致H3K9me3分布分散、H1與H3K9me3共定位減弱，并特異性引起長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTR）等重復(fù)元件的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，而對(duì)蛋白編碼基因影響有限。這表明NuMA通過(guò)與H1協(xié)作，在間期參與維持基因組穩(wěn)定性并調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)相關(guān)元件的沉默狀態(tài)。

本研究突破了對(duì)NuMA傳統(tǒng)有絲分裂相關(guān)功能的認(rèn)知，將其確立為關(guān)聯(lián)核骨架與染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵樞紐，闡明了其通過(guò)穩(wěn)定連接組蛋白H1介導(dǎo)核小體堆積、維持組成型異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性與LTR轉(zhuǎn)錄抑制的新機(jī)制。這不僅為理解染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)調(diào)控提供了新的視角，也為探索細(xì)胞衰老、基因組不穩(wěn)定及相關(guān)疾病的表觀遺傳基礎(chǔ)開(kāi)辟了新的研究方向。

北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院孫育杰教授、生命科學(xué)學(xué)院李程教授及德國(guó)馬克斯普朗克生物化學(xué)研究所徐鵬博士為本論文的共同通訊作者。北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院博士后王堯、原北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院趙文雪博士、北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院工程師牛佳浩博士為本論文的共同第一作者。武漢大學(xué)李國(guó)紅教授、北京大學(xué)何愛(ài)彬教授、德國(guó)馬克斯普朗克生物化學(xué)研究所Wolfgang Baumeister教授、南方醫(yī)科大學(xué)艾珊珊教授對(duì)本項(xiàng)研究提供了重要支持。中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所劉翠芳助理研究員、原北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王嘯天博士、原北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院袁瑋鴻博士對(duì)本研究做出了重要貢獻(xiàn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116901

制版人：十一

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