本文系Food Science and Human Wellness原創(chuàng)編譯，歡迎分享，轉(zhuǎn)載請(qǐng)授權(quán)。

Introduction

桑色素是一種黃酮類(lèi)化合物，存在于葡萄、杏仁殼、番石榴葉等多種果蔬中。研究表明，桑色素具有抗氧化、抗炎和抗癌等功效，可以在不影響整體功能的情況下減少某些癌癥藥物的副作用，無(wú)論是單獨(dú)治療還是與其他藥物聯(lián)合使用，桑色素都有潛力作為各種類(lèi)型的人類(lèi)癌癥的預(yù)防措施。然而，目前的研究在很大程度上尚未探索桑色素在癌癥中的潛在協(xié)同作用。雷公藤紅素具有通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡的能力，并在內(nèi)源性信號(hào)通路中發(fā)揮作用，對(duì)各種類(lèi)型的癌癥具有化學(xué)預(yù)防和治療作用，但是高劑量使用會(huì)對(duì)小鼠產(chǎn)生顯著的副作用，這極大的限制了其臨床應(yīng)用的潛力。

細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡的一種形式，在腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。BIRC3，是人類(lèi)IAPs家族的成員之一。證據(jù)表明，BIRC3對(duì)癌癥細(xì)胞具有促生存和抗凋亡作用，與非經(jīng)典N(xiāo)F-κB通路密切相關(guān)，其失活已被發(fā)現(xiàn)會(huì)影響依賴(lài)該通路生存的腫瘤細(xì)胞。在本研究中，發(fā)現(xiàn)桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合在體內(nèi)外都能有效抑制肺癌細(xì)胞的增殖，表現(xiàn)出顯著的協(xié)同增效作用，進(jìn)一步探究桑色素和雷公藤紅素協(xié)同激活BIRC3和NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制。

Results and Discussion

桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合對(duì)肺癌細(xì)胞的抑制作用

為了研究桑色素和雷公藤紅素的協(xié)同作用，用這兩種化合物處理H1975和A549細(xì)胞，使用CCK-8測(cè)定法評(píng)估其影響，并使用Calcusyn軟件分析了兩者的協(xié)同作用效果，結(jié)果表明，桑色素和低濃度的雷公藤紅素的組合顯著增強(qiáng)了對(duì)肺癌細(xì)胞的抑制作用。與這一觀察結(jié)果一致，克隆形成實(shí)驗(yàn)顯示，桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合比單獨(dú)使用更具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。聯(lián)合療法是中醫(yī)學(xué)中一種長(zhǎng)期的實(shí)踐，由各種食源性功能成分組成的配方用于治療疾病。本研究發(fā)現(xiàn)，桑色素可以有效提高雷公藤紅素的功效，同時(shí)最大限度地減少其副作用（圖1）。

圖1 桑色素和雷公藤紅素對(duì)肺癌細(xì)胞的協(xié)同作用

桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡

為探討桑色素與雷公藤紅素的協(xié)同作用機(jī)制，檢測(cè)了兩者對(duì)肺癌細(xì)胞凋亡的影響。結(jié)果表明，桑色素顯著增強(qiáng)了雷公藤紅素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，與A549細(xì)胞相比，在H1975細(xì)胞中觀察到更顯著的作用。通過(guò)Western blot 檢測(cè)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白，結(jié)果顯示，在H1975和A549細(xì)胞中，桑色素和雷公藤紅素的組合顯著增加了促凋亡蛋白，如cleaved caspase-3、PARP1和Bax，同時(shí)降低了抗凋亡蛋白Bcl-2的水平。本研究數(shù)據(jù)表明，低濃度的桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合可以有效地抑制癌癥細(xì)胞的細(xì)胞增殖，這可能是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑介導(dǎo)的（圖2）。

圖2 桑色素聯(lián)合雷公藤紅素誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡

桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合對(duì)基因表達(dá)的影響

為了檢測(cè)凋亡激活是否是桑色素和雷公藤紅素對(duì)肺癌細(xì)胞協(xié)同作用的機(jī)制，進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，在雷公藤紅素組、桑色素組和兩者聯(lián)合組中分別鑒定出805、257和771個(gè)差異基因。在對(duì)所有比較組的差異基因的并集和樣本進(jìn)行雙向聚類(lèi)分析后，發(fā)現(xiàn)各組的基因表達(dá)量各不相同，與對(duì)照組相比，組合組的高表達(dá)基因顯著減少（圖3）。

為了確定特定的生物途徑，進(jìn)行了KEGG富集分析。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，聯(lián)合組中表現(xiàn)出差異表達(dá)的大多數(shù)基因與TNF和NF-κB信號(hào)通路有關(guān)，這兩種信號(hào)通路都參與了腫瘤中凋亡信號(hào)通路的機(jī)制。為了驗(yàn)證轉(zhuǎn)錄組測(cè)序的結(jié)果，通過(guò)RT-qPCR分析了8個(gè)觀察到的頻率最高的代表性基因。桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合顯著降低參與NF-κB信號(hào)通路的BIRC3、NFkB1A、IL-6和CXCL8的表達(dá)，上調(diào)了HSP90AA1、HSPA1A、HSPA1B和OSGIN1的表達(dá)（圖4）。NF-κB已被證明可抑制凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，包括與NF-κB信號(hào)通路相關(guān)的BIRC3。該途徑已被發(fā)現(xiàn)與抗細(xì)胞凋亡和抗化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用密切相關(guān)。桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，特別是NF-κB信號(hào)通路，以減少炎癥因子的表達(dá)并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

圖3 桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合在肺癌細(xì)胞中的差異表達(dá)基因

圖4 KEGG通路富集和差異表達(dá)基因mRNA表達(dá)分析

桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合激活BIRC3-NF-κB信號(hào)通路

為了研究BIRC3在桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合治療肺癌中的作用，檢測(cè)了其表達(dá)量，結(jié)果表明，聯(lián)合組以劑量依賴(lài)的方式顯著降低了H1975和A549細(xì)胞中的BIRC3和NF-κB蛋白水平，并檢測(cè)了綠色熒光蛋白（GFP）標(biāo)記的BIRC3陽(yáng)性表達(dá)，聯(lián)合組誘導(dǎo)細(xì)胞核中GFP-BIRC3點(diǎn)顯著減少（圖5）。研究表明，桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合可能通過(guò)BIRC3-NF-κB途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制肺癌細(xì)胞增殖。

圖5 桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合降低BIRC3和NF-κB蛋白水平

桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合的體內(nèi)抗癌癥活性

為了進(jìn)一步揭示桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合抗肺癌的作用，并確定BIRC3-NF-κB通路在體內(nèi)的作用，將H1975細(xì)胞皮下注射到裸鼠體內(nèi)。結(jié)果表明，聯(lián)合組有效抑制了腫瘤生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤體積顯著減少。與對(duì)照組或單獨(dú)用桑色素或雷公藤紅素治療的小鼠相比，用該組合聯(lián)合治療的小鼠即使在低劑量下也表現(xiàn)出較慢的腫瘤生長(zhǎng)。Western blot的結(jié)果與體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致，聯(lián)合組小鼠比單獨(dú)處理組的BIRC3和NF-κB蛋白水平更低（圖6）。結(jié)果表明，BIRC3在桑色素和雷公藤紅素對(duì)抗癌癥的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合均顯著降低了BIRC3-NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，并有效抑制了肺癌的生長(zhǎng)。

圖6 桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合體內(nèi)抗肺癌的療效

Conclusion

桑色素和雷公藤紅素這兩種天然化合物在治療肺癌方面具有顯著的協(xié)同增效作用。這種作用背后的機(jī)制可能歸因于BIRC3水平的降低，從而減弱NF-κB信號(hào)通路并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)為小分子協(xié)同抗腫瘤機(jī)制提供了有價(jià)值的見(jiàn)解，并為功能性天然化合物的開(kāi)發(fā)提供了新的視角。

01

第一作者

段婧，西北農(nóng)林科技大學(xué)葡萄酒學(xué)院副教授，碩士生導(dǎo)師。主要從事葡萄營(yíng)養(yǎng)功能成分的分析、葡萄酚類(lèi)物質(zhì)與代謝性疾病的互作機(jī)制等方面的研究工作。近五年主持并參與國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、陜西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目，陜西省青年人才托舉計(jì)劃等6項(xiàng)，在Food Research International、Food & Function、Food Chemistry等期刊發(fā)表SCI收錄論文6篇，授權(quán)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利1項(xiàng)，參與編著國(guó)際會(huì)議論文集2部。

02

通信作者

房玉林，西北農(nóng)林科技大學(xué)二級(jí)教授、博士生導(dǎo)師，入選國(guó)家萬(wàn)人計(jì)劃科技領(lǐng)軍人才、陜西省特支計(jì)劃人才，2022年兼任陜西省科協(xié)副主席。主持國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目1項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金區(qū)域聯(lián)合重點(diǎn)基金項(xiàng)目1項(xiàng)，主持及參與國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、省部級(jí)項(xiàng)目等20余項(xiàng)。發(fā)表科研論文260余篇，其中SCI/EI收錄100余篇。主持、參與制定地方標(biāo)準(zhǔn)7項(xiàng)。獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，省科技一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，省推廣一等獎(jiǎng)1項(xiàng)。獲省級(jí)教學(xué)成果一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，省級(jí)教學(xué)成果二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，國(guó)家一流葡萄酒專(zhuān)業(yè)建設(shè)項(xiàng)目等。參與培育釀酒葡萄新品種“媚麗”；主編、參編出版著作譯著7部，副主編出版國(guó)際葡萄酒會(huì)議論文集5部，被ISTP收錄3部。獲批國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利11項(xiàng)，國(guó)際專(zhuān)利4項(xiàng)，實(shí)用新型專(zhuān)利20項(xiàng)，外觀專(zhuān)利7項(xiàng)。

The mechanism of morin combined with celastrol induces apoptosis and inhibits the growth of lung cancer

Jing Duan*, Jiacheng Sun, Jiayin Zhang, Yulin Fang*

College of Enology, Northwest A&F University, Yangling 712100, China

*Corresponding author.

Abstract

Morin is a functional flavonoid commonly found in human diet. Compared to being used solely, it is evident that morin can be more effective as a drug adjuvant. However, research on the combined effect and its corresponding mechanism is limited. Here, we found that morin significantly potentiated the inhibitory effects of the natural compound celastrol on the proliferation of lung cancer cells. Morin and celastrol synergistically exhibit marked apoptosis induction in lung cancer cells, accompanied by changes in the abundance of apoptosis-related proteins. Transcriptome analyses revealed that the combination of morin and celastrol had a significant impact on the number of differentially expressed genes in lung cancer cells. Among these genes, BIRC3 was one of the most significantly different ones, which plays a crucial role in the process of tumor resistance to apoptosis. In addition, several genes identified are primarily associated with intracellular signal transduction pathways, specifically the NF-κB signaling pathway. Importantly, the treatment combining morin and celastrol in tumor-bearing mice results in a synergistic effect that significantly suppressed tumor growth. These findings indicate that morin could be a promising functional adjuvant, and the combination of morin and celastrol has potential for the treating lung cancer.

Reference:

DUAN J, ZHANG J Y, SUN J C, et al. The mechanism of morin combined with celastrol induces apoptosis and inhibits the growth of lung cancer[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(5): 9250123. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250123.

本文編譯內(nèi)容由作者提供

編輯：梁安琪；責(zé)任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲(chóng)創(chuàng)意

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