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為何這例NF1-PN患兒值得關注？

1型神經纖維瘤?。∟F1）是由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，其中30%～60%的NF1患者出現叢狀神經纖維瘤（PN）。NF1-PN通常在患兒出生時或出生后不久即可出現，兒童期及青春期生長最快[1]。目前，外科手術仍是主要的治療手段，但由于PN沿神經束彌漫性、浸潤性生長，形態(tài)不規(guī)則且缺乏包膜，手術常難以完全切除，術后復發(fā)風險較高[2-3]。

近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，NF1-PN患者診療模式迎來巨大改變。司美替尼作為全球首個絲裂原活化細胞外信號調節(jié)激酶（MEK）抑制劑，于2023年5月在中國獲批。最新的專家共識[1]明確推薦，司美替尼可作為≥3歲、伴有癥狀且無法手術的NF1-PN兒童患者的首選靶向治療（證據級別A，推薦等級強）。本期將結合一例NF1-PN患兒的診療過程，探討司美替尼在實現“縮小瘤體”中的作用，以期為臨床實踐提供參考。

注：本文章案例及照片應用均已取得患兒家屬同意。

病例報告

▎現病史：患兒男，8歲。2021年因“臍部包塊1周在當地醫(yī)院行超聲檢查時發(fā)現腹部多發(fā)占位，隨后來我院就診。接診后給予完善相關檢查后行穿刺活檢考慮神經纖維瘤，由于腫瘤大、邊界不清、手術風險系數高及腫瘤的生物學特殊性，建議上級醫(yī)院就診。2022年10月因腫瘤持續(xù)性增長，壓迫臟器，出現陣發(fā)性腹痛、腸梗阻癥狀開始接受某MEK抑制劑（臨床試驗用藥）治療至2024年3月，治療初期患兒腹腔內靶腫瘤體積從基線體積317.59cm3逐漸縮小至最小體積252.97cm3，隨后又逐漸增長至311.65cm3。2024年8月于我院再次評估，改用司美替尼靶向藥物治療，并隨訪至今。

▎體格檢查：皮膚散在多發(fā)咖啡牛奶斑（＞10處），腹股溝及腋窩雀斑，腰臀部有4×5cm色素沉著區(qū)，表面凹凸不平、質軟、邊界不清。腹部平坦，無腹壁靜脈曲張。中下腹部及盆腔腹肌緊張，如板狀，中下腹部及盆腔觸及11×8×6cm腫物，質地硬、邊界不清、活動度差，肝脾未觸及。腸鳴音無亢進，無氣過水聲，約4次/分。

▎家族史：母親患有神經纖維瘤病。

▎輔助檢查：2021-10-20 我院腹部超聲：腹盆腔探及11.9×8.2×5.2cm混雜回聲包塊，邊界不清，腰臀部色素沉著區(qū)皮下層散布多個大小不等低回聲包塊。腸系膜淋巴結多發(fā)性腫大。

2021-10-28 頭頸胸+全腹+盆腔強化CT：1.頭頸胸CT平掃未見明顯異常2.腹盆腔及腹膜后多發(fā)混雜密度團塊狀影。

穿刺活檢示：增生的纖維組織及肌肉組織，局灶區(qū)域見梭形細胞增生，不除外神經源性腫瘤；免疫組化結果示β-Catenin（-），S100（+），Ki-67（+，1%），SMA（-），Desmin（-），CD34（+），EMA（-），NF（個別+）。結合形態(tài)學、免疫組化結果及臨床病理溝通傾向神經纖維瘤。

▎用藥及腫瘤體積變化

2022年8月基線評估時，腫瘤體積為317.59cm3，患兒于2022年10月開始接受某MEK抑制劑（臨床試驗用藥）治療。至2022年12月，腫瘤體積降至252.97 cm3。隨后，腫瘤體積出現回升：2023年4月為291.86 cm3，2023年8月為293.68 cm3，2023年11月小幅降至282.21 cm3。至2024年3月，腫瘤體積進一步回升至311.65 cm3，已接近基線水平（表1）。

表1 2022年8月~2024年3月期間使用某MEK抑制劑（臨床試驗用藥）腫瘤體積大小變化

2024年8月，患兒的治療方案調整為司美替尼。換用司美替尼治療9個月后（2025年5月），靶腫瘤體積降至258.302 cm3，整體較換用司美替尼前（2024年3月：311.65 cm3）縮小約17%（圖1），且后續(xù)繼續(xù)用藥至2025年10月，腫瘤體積維持在257.727 cm3。這表明，即便前期治療后瘤體已接近基線水平，換用司美替尼后仍表現出良好的縮瘤效果，且腫瘤體積在后續(xù)隨訪中保持穩(wěn)定。

圖2 靶向用藥后，靶腫瘤體積變化

在使用司美替尼治療期間，監(jiān)測靶腫瘤整體體積的同時，也特別關注了腫瘤內部結構的變化。2025年5月靶囊內壞死區(qū)域體積為33.309cm3，2025年10月為37.201cm3，單個靶區(qū)域內部壞死區(qū)域增加11.68%（圖3）。

圖3 司美替尼靶向藥物治療后9個月、14個月靶腫瘤3D體積變化（左上及右上）及盆腔靶腫瘤內部結構變化（左下及右下）

病例討論

NF1-PN是一種進展性疾病，有數據顯示，PN體積每年中位增長率可達15.9%，3~5歲兒童的年生長速度甚至能達到35.1%，且臨床中幾乎無腫瘤自發(fā)性消退的情況[4]。PN可累及全身多系統(tǒng)多器官，其臨床危害與生長部位和體積密切相關。本病例中，患兒于4歲偶然發(fā)現腹盆腔多發(fā)占位，正屬于該腫瘤生長最迅速的年齡段。患兒腹盆腔瘤體自2021年確診后逐漸增大，壓迫腹腔臟器引起疼痛及功能障礙。

在治療應答方面，該患兒初期使用某MEK抑制劑（臨床試驗用藥）治療初期，腫瘤體積在前5個周期內有所縮小，但自第9個周期起出現增大，并在后續(xù)評估中恢復至接近基線水平。2024年8月換用司美替尼后，仍然顯示良好的縮瘤效果：至2025年5月，靶腫瘤體積較換藥前基線縮小17%，且2025年5月至10月間盆腔靶腫瘤內部囊性壞死區(qū)域增加11.68%。這一“體積縮減伴內部壞死增加”的影像學改變，提示司美替尼靶向藥物在阻斷腫瘤細胞內異?；钴S的MAPK信號通路，腫瘤細胞增殖被抑制，同時啟動細胞死亡程序，正是藥物“擊中靶點”導致大量腫瘤細胞凋亡的直觀形態(tài)學證據。

本病例所觀察到的療效與司美替尼已有的臨床研究證據相吻合。中國近期一項近4年的長期隨訪研究[5]中，采用司美替尼（25mg/m2，每日兩次，28天為1個周期）治療伴有癥狀、無法手術的NF1-PN患者（平均年齡11歲），隨訪周期44個周期 ，患者客觀緩解率（ORR）達81.3%，與基線相比，所有患者的目標PN體積平均減少42.3%。安全性方面，所有治療相關不良事件均為1~2級。

另一項來自韓國開放標簽、單臂Ⅱ期臨床試驗[6]也為司美替尼的療效提供了佐證。該研究共納入30例無法手術、伴有癥狀的NF1-PN患兒，中位年齡8.5歲，經司美替尼（25mg/m2，每日兩次，28天為1個周期）治療21個周期后，患兒的部分緩解率高達96.7%。影像學評估顯示，所有患兒的目標PN體積均呈持續(xù)縮小趨勢，中位體積減少39.1%。安全性上，所有不良事件均為1~2級，經對癥支持治療后均可緩解，未導致治療中斷。

本病例中，患兒換用司美替尼后仍能實現腫瘤體積縮小并伴瘤內壞死增加，這一反應與其在臨床研究中表現出的縮瘤作用相符，進一步支持了司美替尼作為伴有癥狀、不可手術的NF1-PN患兒治療選擇的重要地位。

專家述評

郝希偉教授

本病例報告通過一例NF1-PN患兒的診療經過，展示了司美替尼在實現腫瘤縮小方面的明確療效。患兒換用司美替尼后，瘤體體積獲得穩(wěn)定縮小，并出現內部壞死區(qū)域增加的特征性影像學改變。

這一治療反應與司美替尼的循證醫(yī)學證據高度契合。其療效與安全性已在多項研究中得到系統(tǒng)驗證，形成了高級別的臨床證據支持，為伴有癥狀、無法手術的NF1-PN患兒提供了經過充分確認的治療選擇。

本病例同時提示，基于連續(xù)、客觀的影像學評估進行個體化治療調整具有重要意義。當患兒對前期治療方案反應不足時，及時轉換靶向藥物，可爭取更優(yōu)的治療結局，這為臨床提供了實踐參考。

專家簡介

郝希偉教授

青島大學附屬醫(yī)院小兒外科主任

• 主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，碩士研究生導師

• 中華醫(yī)學會小兒外科分會肝膽學組委員

• 山東省醫(yī)學會小兒外科分會副主任委員

• 山東省醫(yī)學會小兒外科分會肝膽學組組長

• 山東省醫(yī)師協(xié)會小兒外科分會副主任委員

• 山東省醫(yī)師協(xié)會小兒微創(chuàng)腔鏡副主任委員

• 青島市醫(yī)學會小兒外科學會副主任委員

• 美國達芬奇機器人微創(chuàng)中心高級顧問

• 中國抗癌協(xié)會第一屆兒童腫瘤整合康復專業(yè)委員會常務委員

• 中國罕見病聯盟神經纖維瘤病專家委員會委員

• 青島大學附屬醫(yī)院優(yōu)秀學科帶頭人、優(yōu)秀醫(yī)生及“十佳青年”、 國家十二五科技支撐計劃課題組主要成員、4項國家自然基金課題組主要成員、國家核心期刊《精準醫(yī)學雜志》審稿專家，參編《小兒腫瘤外科學》及《小兒肝膽外科學》（人民衛(wèi)生出版社出版），榮獲山東省科技進步二等獎1項及青島市科技進步二等獎1項，發(fā)表包括SCI收錄、中華系列等高水平論著在內的文章數十篇。

專家簡介

朱榮坤教授

青島大學附屬醫(yī)院

• 碩士，郝希偉教授微創(chuàng)手術團隊

• 擅長小兒精準微創(chuàng)手術、急、危重癥的搶救及診療。涵蓋小兒泌尿：腎盂積水、膀胱輸尿管反流、重復腎、輸尿管末端囊腫、鞘膜積液、隱睪、精索靜脈曲張、包皮等微創(chuàng)手術治療；小兒普外：腹股溝斜疝、闌尾炎、腸梗阻、美克爾憩室、卵巢腫瘤等微創(chuàng)手術治療；以及其他多專業(yè)精準微創(chuàng)手術。

• 山東省小兒外科肝膽學組委員兼秘書

• 山東省青年醫(yī)務工作者協(xié)會委員

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學會整形外科分會神經纖維瘤病學組. 叢狀神經纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）[J]. 中華醫(yī)學雜志,2025,105(05)：331-345.

[2]朱倍瑤,顧熠輝,王薇,等. 叢狀神經纖維瘤的手術原則及策略[J]. 中華整形外科雜志,2023,39(11):1244-1250.

[3]袁志青,楊填,陳濤,等. Ⅰ型神經纖維瘤病研究和診治進展[J]. 腫瘤,2023,43(9):756-762.

[4]Gross AM, Singh G, Akshintala S, et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018 Nov 12;20(12):1643-1651.

[5]Xin Zhang, et al. 2025 Global NF Conference poster. Evaluating the Durability of Selumetinib Treatment in Children with Symptomatic Plexiform Neurofibromas Associated with NF1.

[6]Kim H, Yoon HM, Kim EK, et al. Safety and efficacy of selumetinib in pediatric and adult patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma. Neuro Oncol. 2024;26(12):2352-2363.

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