中性粒細(xì)胞作為先天免疫系統(tǒng)的主要效應(yīng)細(xì)胞，其生成和分化是一個(gè)受到精密調(diào)控的生物學(xué)過(guò)程。這一過(guò)程涉及染色質(zhì)可及性、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、三維基因組結(jié)構(gòu)以及轉(zhuǎn)錄程序的動(dòng)態(tài)協(xié)調(diào)。然而，關(guān)于中性粒細(xì)胞 定向分化 初始階段的分子事件，特別是主轉(zhuǎn)錄因子在分化最早期的功能角色及染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的重塑機(jī)制，目前仍有待深入解析。

近日， 在 一篇發(fā)表于Genome Biology的 題為

An integrated multi-omics and network analysis of neutrophil differentiation from initial

to late

stages

1. 分化初始階段的基因組拓?fù)渲厮?/strong>

研究團(tuán)隊(duì)利用OCEAN-C技術(shù)，捕捉了HL-60細(xì)胞在ATRA處理后不同時(shí) 間點(diǎn)（0小時(shí)、4小時(shí)、2天和4天）的染色質(zhì)相互作用全景。令人驚訝的是，僅僅在誘導(dǎo)分化4小時(shí)后，染色質(zhì)相互作用就發(fā)生了顯著變化：短程相互作用顯著增加，而長(zhǎng)程相互作用相應(yīng)減少。進(jìn)一步的A/B區(qū)室（Compartment）分析顯示，在4小時(shí)樣本中，代表活躍染色質(zhì)的A-A相互作用增加，而抑制性的B-B相互作用減少。此外，拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域（TAD）的數(shù)量在此時(shí)期略有增加，且TAD內(nèi)部及相鄰TAD之間的相互作用密度顯著提升。這些結(jié)果表明，基因組拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的劇烈重塑是中性粒細(xì)胞分化啟動(dòng)的最早期事件之一。

2.染色質(zhì)可及性變化“搶跑”于轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)

為了探究結(jié)構(gòu)變化與功能輸出的關(guān)系，研究人員聯(lián)合分析了ATAC-seq和RNA-seq數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在分化誘導(dǎo)4小時(shí)，盡管染色質(zhì)可及性已經(jīng)發(fā)生了顯著改變，但相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄組變化尚未完全顯現(xiàn)。這種“染色質(zhì)可及性先于轉(zhuǎn)錄變化”的現(xiàn)象提示，早期的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重組為后續(xù)的基因表達(dá)程序奠定了基礎(chǔ)（Priming）。分析發(fā)現(xiàn)，那些在4小時(shí)表現(xiàn)出特異性可及性的位點(diǎn)，與分化后期基因的上調(diào)密切相關(guān)。

3. CEBPA介導(dǎo)的三維基因組動(dòng)態(tài)與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞命運(yùn)決定中扮演核心角色。通過(guò)對(duì)差異表達(dá)基因的分析，研究發(fā)現(xiàn)CEBPA、JUNB、EGR1和ID1等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)在分化早期（4小時(shí)）顯著增加。其中，CEBPA作為關(guān)鍵的主調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)量在4小時(shí)達(dá)到峰值，隨后逐漸下降，呈現(xiàn)出明顯的時(shí)序特征。為了精準(zhǔn)解析CEBPA在三維基因組層面的作用，研究團(tuán)隊(duì)采用了 HiCut 技術(shù)。數(shù)據(jù)顯示，CEBPA的結(jié)合位點(diǎn)在分化過(guò)程中呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化，且CEBPA 相關(guān) 的染色質(zhì)相互作用在4小時(shí) 開(kāi)始 增強(qiáng)，在第4天進(jìn)一步鞏固。值得注意的是，染色質(zhì)相互作用和可及性的變化在時(shí)序上先于CEBPA的廣泛結(jié)合及相關(guān)RNA的表達(dá)爆發(fā)，這表明染色質(zhì)環(huán)境的預(yù)先開(kāi)放可能促進(jìn)了CEBPA的結(jié)合，進(jìn)而通過(guò)正反饋機(jī)制驅(qū)動(dòng)分化。

綜上所述，該研究通過(guò)高分辨率的多組學(xué)時(shí)間序列分析，揭示了中性粒細(xì)胞分化過(guò)程中染色質(zhì)構(gòu)象與基因調(diào)控的精細(xì)時(shí)序關(guān)系。研究證實(shí)，在 定向分化 的極早期（4小時(shí)），染色質(zhì)可及性和三維結(jié)構(gòu)的重塑已經(jīng)啟動(dòng)，并為后續(xù)的轉(zhuǎn)錄程序做好了鋪墊。 特別是主轉(zhuǎn)錄因子CEBPA，在這一過(guò)程中通過(guò)與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的協(xié)同演變，形成了一個(gè)拓?fù)湔T導(dǎo)的正反饋回路，從而確立了中性粒細(xì)胞的分化命運(yùn)。這一發(fā)現(xiàn)為理解血液系統(tǒng)發(fā)育及白血病等相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制提供了全新的表觀遺傳學(xué)視角。

該研究由北京大學(xué)與美國(guó)多家研究機(jī)構(gòu)合作完成。 李 煒 （美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院/ 國(guó)家兒童醫(yī)院 ）、 師明磊 （北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院）和 陳清 （北京大學(xué)/喬治華盛頓大學(xué)/國(guó)家兒童醫(yī)院） 為通訊作者。 陳清 、 楊天暢 和 侯英萍 為共同第一作者。 北京大學(xué)李程研究員在本研究中 給予了 重要學(xué)術(shù)支持與建設(shè)性建議。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s13059-025-03902-1

制版人：十一

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