電壓門控鈉通道Nav1.7在痛覺信號的傳遞中具有核心作用，主要分布在外周感覺神經(jīng)元中，負(fù)責(zé)放大低閾值電流，進(jìn)而觸發(fā)動作電位。由于Nav1.7在疼痛感知中的特殊功能和重要性，它長期以來被認(rèn)為是開發(fā)非成癮性鎮(zhèn)痛藥的理想靶點。然而，各類鈉通道亞型的結(jié)構(gòu)極為相似，這使得研發(fā)具有高度選擇性的抑制劑成為一項巨大的挑戰(zhàn)。以往的研究中，盡管出現(xiàn)了多個Nav1.7抑制劑，但由于療效缺乏或副作用不可接受，最終都未能進(jìn)入臨床應(yīng)用。

2026年2月10日，中國藥科大學(xué)的曹征宇教授與美國德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心的朱曦教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊，在Nature Communications期刊上發(fā)表了一項名為

Molecular determinant of low-voltage dependence of human Nav1.7 inactivation revealed by efficacy-based Nav1.7 selective inhibitor

研究人員通過高通量篩選天然化合物庫，發(fā)現(xiàn)了來自植物Uvaria grandiflora的多氧取代環(huán)己烯類化合物，并確定其中的Uvarigranol D (UGD) 在表達(dá)人Nav1.7通道的細(xì)胞中，能顯著抑制電壓門控鈉離子通道激動劑Antillatoxin(ATX)引起的膜去極化。進(jìn)一步的實驗表明，UGD對Nav1.7的抑制作用接近完全，但對其他鈉通道亞型（如Nav1.1、1.2等）的抑制效果相對較弱。通過構(gòu)建Nav1.7和Nav1.2的嵌合通道，研究發(fā)現(xiàn)UGD的高效抑制與Nav1.7中特有的蘇氨酸殘基（Thr1398）密切相關(guān)，該位置的突變顯著降低了UGD的抑制效能。

電生理分析與分子模擬揭示，Thr1398通過改變通道的門控動力學(xué)，使Nav1.7具有更快的激活和失活過程，同時其較小的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)也使通道選擇性濾器的孔徑更寬，降低了能壘，促進(jìn)了低電壓依賴性，并鑒定出Gln360、Ile394、Lys1395、Phe1737和Tyr1744氨基酸共同構(gòu)成了UGD在Nav1.7上的結(jié)合口袋。由于Thr1398使Nav1.7在生理靜息電位下有更大比例的通道處于失活狀態(tài)，因此UGD能更有效地作用于Nav1.7。功能性實驗驗證了UGD對Nav1.7的高效抑制作用，且其選擇性抑制效果在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元與人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞中得到了明顯體現(xiàn)，顯示出UGD作為Nav1.7選擇性抑制劑的巨大潛力。

本研究揭示了UGD通過Thr1398位點對Nav1.7的高效選擇性抑制機制，為設(shè)計具有更高選擇性的鎮(zhèn)痛藥物提供了新的思路。通過深入理解Nav1.7通道的分子機制，可以為痛癥治療領(lǐng)域帶來更精準(zhǔn)、安全的藥物，尤其在避免成癮性問題的同時，更加高效地控制疼痛，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69184-8

制版人： 十一

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