點(diǎn)評 | 陳玲玲（中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心）、趙方慶（中國科學(xué)院動物研究所）、單革（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)）

環(huán)形 RNA（circular RNA，circRNA）是一類主要通過前體 mRNA反向剪接生成的共價閉合RNA分子。盡管已有研究表明circRNA參與多種關(guān)鍵生物學(xué)過程，但其靶標(biāo)圖譜及分子作用機(jī)制仍有待系統(tǒng)解析。

2026年2月16日，中國科學(xué)院生物物理研究所薛愿超研究員課題組在 Molecular Cell 發(fā)表題為Globalmapping of circRNA-target RNA interactions reveal P-body-mediated translational repression的研究論文。該研究首次在全轉(zhuǎn)錄組尺度上系統(tǒng)解析了circRNA與靶標(biāo)RNA的互作網(wǎng)絡(luò)。研究發(fā)現(xiàn)，以CDR1as為代表的circRNA可通過堿基配對將靶標(biāo)mRNA招募至P小體（P-body），從而抑制其翻譯。結(jié)合P-body轉(zhuǎn)錄組與RNA-RNA互作組分析，研究人員進(jìn)一步證實(shí)circRNA在P-body中顯著富集，并具有廣泛的翻譯抑制能力，提示這可能是一種具有普遍意義的翻譯調(diào)控機(jī)制。此外，circRNA與靶RNA互作位點(diǎn)附近顯著富集疾病相關(guān)突變，為闡明circRNA介導(dǎo)的致病機(jī)制及探索潛在治療策略提供了新的線索。該研究突破了circRNA主要作為miRNA“分子海綿”的傳統(tǒng)認(rèn)知，顯著拓展了circRNA的功能與調(diào)控機(jī)制版圖。

由于circRNA與其來源的線性RNA序列高度同源，其靶標(biāo)鑒定長期以來一直是該領(lǐng)域的瓶頸難題。為此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了circRNA-靶標(biāo)RNA互作鑒定方法 circTargetMap?；赗IC-seq數(shù)據(jù)，該方法在人和小鼠海馬組織及10種細(xì)胞系中鑒定出十余萬個高可信度的circRNA-靶標(biāo)RNA互作對。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這些靶標(biāo)RNA絕大多數(shù)來源于蛋白編碼基因。值得注意的是，circTargetMap不僅能夠準(zhǔn)確復(fù)現(xiàn)CDR1as與miR-671-5p、miR-7-5p等經(jīng)典互作關(guān)系，單分子熒光原位雜交實(shí)驗(yàn)還顯示circRNA與靶標(biāo)RNA在細(xì)胞內(nèi)顯著共定位，充分驗(yàn)證了該方法的可靠性。

進(jìn)一步研究表明，circRNA對靶標(biāo)mRNA的主要調(diào)控效應(yīng)并非改變其穩(wěn)定性，而是通過抑制翻譯過程影響基因表達(dá)。以神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)的circRNA CDR1as為例，轉(zhuǎn)錄組與翻譯組聯(lián)合分析顯示，在敲低CDR1as后，絕大多數(shù)靶標(biāo)mRNA的穩(wěn)定性未發(fā)生明顯變化，但部分靶標(biāo)的翻譯效率顯著上升，表明CDR1as主要通過調(diào)控翻譯發(fā)揮作用。鑒于CDR1as經(jīng)典機(jī)制是作為miR-7的“分子海綿”，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在AGO2或DICER敲除細(xì)胞中結(jié)合熒光素酶報告實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CDR1as介導(dǎo)的翻譯抑制并不依賴miRNA/AGO2通路，從而揭示了一種新的調(diào)控模式。機(jī)制研究進(jìn)一步表明，circRNA與靶標(biāo)mRNA之間的互作依賴序列特異性的堿基互補(bǔ)配對；當(dāng)靶標(biāo)mRNA中的對應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生突變時，這一翻譯抑制效應(yīng)可被完全消除。

隨后，研究從空間維度解析其分子機(jī)制。蛋白互作分析顯示，CDR1as結(jié)合蛋白顯著富集于P-body組分；免疫熒光聯(lián)合單分子熒光原位雜交進(jìn)一步證實(shí)，CDR1as和circRMST與P-body標(biāo)志蛋白DDX6及多個靶標(biāo)mRNA在細(xì)胞內(nèi)明顯共定位。敲低circRNA可顯著降低靶mRNA與P-body的共定位程度，提示circRNA在介導(dǎo)靶mRNA向P-body募集過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。更為關(guān)鍵的是，當(dāng)敲低P-body核心組分（如DDX6或LSM14A）時，circRNA過表達(dá)所引發(fā)的翻譯抑制效應(yīng)被完全消除，直接證明完整的P-body結(jié)構(gòu)是circRNA實(shí)現(xiàn)翻譯抑制所必需的。

為直接捕獲P-body內(nèi)部發(fā)生的circRNA–靶標(biāo)RNA互作事件，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步建立了 GRIC-seq 技術(shù)，系統(tǒng)繪制了P-body內(nèi)的circRNA-靶標(biāo)RNA互作網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果顯示，circRNA-mRNA互作在P-body中廣泛存在，且這些靶標(biāo)mRNA整體呈現(xiàn)更低的翻譯效率，提示circRNA介導(dǎo)的P-body依賴性翻譯抑制可能是一種具有普遍意義的細(xì)胞調(diào)控模式。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)變異在circRNA-靶標(biāo)RNA互作位點(diǎn)附近顯著富集，提示相關(guān)遺傳變異可能通過擾動circRNA與靶標(biāo)mRNA的配對關(guān)系，進(jìn)而影響翻譯并參與疾病發(fā)生發(fā)展。

綜上，本研究首次在全局范圍內(nèi)系統(tǒng)鑒定了circRNA的靶標(biāo)RNA，揭示以CDR1as和circRMST為代表的circRNA可通過序列特異性的堿基互補(bǔ)配對，將靶mRNA招募并隔離至P-body，從而抑制其翻譯。GRIC-seq技術(shù)的建立進(jìn)一步揭示了circRNA-mRNA互作在翻譯調(diào)控中的廣泛作用，突破了circRNA主要作為miRNA海綿的經(jīng)典認(rèn)知，顯著拓展了其調(diào)控機(jī)制版圖。

在資源建設(shè)方面，研究團(tuán)隊(duì)還將circTargetMap應(yīng)用于已發(fā)表的RNA-RNA互作數(shù)據(jù)，整合RIC-seq及其他互作組學(xué)信息，在13個細(xì)胞系以及人、小鼠海馬組織中共鑒定出13萬余個高可信度的circRNA-靶標(biāo)RNA互作對，并據(jù)此構(gòu)建了全球首個circRNA互作網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫 CircTarget（https://circtarget.cn）。該成果已于2026年1月6日發(fā)表在 Nucleic Acids Research 數(shù)據(jù)庫專刊。數(shù)據(jù)庫支持單核苷酸分辨率的互作位點(diǎn)解析，并對位點(diǎn)附近的疾病突變進(jìn)行系統(tǒng)注釋，為深入解析circRNA功能及其致病機(jī)制提供了重要數(shù)據(jù)資源。

該研究由中國科學(xué)院生物物理研究所薛愿超研究員團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜完成。李鵬、張紅梅、蔡兆奎和張宇陽為共同第一作者，薛愿超為通訊作者。浙江大學(xué)、北京大學(xué)第三醫(yī)院及廣東省人民醫(yī)院等單位參與合作。

專家點(diǎn)評

陳玲玲（中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心）

該研究基于團(tuán)隊(duì)前期開發(fā)的RIC-seq數(shù)據(jù)庫，在全轉(zhuǎn)錄組尺度上系統(tǒng)解析了細(xì)胞內(nèi)源circular RNA (circRNA) 與靶標(biāo)RNA之間的互作關(guān)系，不僅提供了內(nèi)源circRNA與靶標(biāo)RNA互作的一份高質(zhì)量圖譜，更是提出了circRNA如CDR1as不依賴miRNA“分子海綿”模型從而介導(dǎo)mRNA翻譯抑制的新機(jī)制。長期以來，部分circRNA抑制mRNA翻譯的分子機(jī)制被理解為miRNA“分子海綿”，但這一工作提示了circRNA在基因表達(dá)調(diào)控中的功能復(fù)雜性。部分內(nèi)源circRNA可能通過堿基互補(bǔ)將靶標(biāo)mRNA招募至P小體，實(shí)現(xiàn)空間層面的翻譯抑制，這一模式為理解circRNA如何參與細(xì)胞內(nèi)精細(xì)調(diào)控提供了嶄新視角。后續(xù)工作將繼續(xù)探討circRNA如何能夠區(qū)別線性RNA招募mRNA進(jìn)入P小體的具體分子機(jī)制，以及其生理病理學(xué)意義。

值得關(guān)注的是，研究團(tuán)隊(duì)基于前期開發(fā)的RIC-seq技術(shù)建立的circTargetMap、GRIC-seq及相關(guān)技術(shù)，為破解circRNA靶標(biāo)識別這一領(lǐng)域瓶頸提供了可推廣的技術(shù)基礎(chǔ)。隨著RNA-RNA互作網(wǎng)絡(luò)的不斷完善，我們有望更加系統(tǒng)地理解非編碼RNA所構(gòu)建的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以及其在神經(jīng)發(fā)育和疾病發(fā)生中的潛在作用。總體而言，這項(xiàng)工作不僅拓展了我們對circRNA生物學(xué)功能的認(rèn)識，也為繼續(xù)探索RNA調(diào)控的新層級打開了重要窗口。

專家點(diǎn)評

趙方慶（中國科學(xué)院動物研究所）

環(huán)狀RNA（circRNA）作為一類具有共價閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子，憑借其獨(dú)特的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)而表現(xiàn)優(yōu)異穩(wěn)定性，并在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、細(xì)胞命運(yùn)決定及疾病發(fā)生發(fā)展等多個生物學(xué)過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，已成為RNA生物學(xué)領(lǐng)域的研究前沿。以往研究雖已揭示部分circRNA可通過競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）機(jī)制，即扮演“miRNA海綿”來調(diào)控靶基因表達(dá)，但circRNA在復(fù)雜細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中的全局性互作規(guī)律仍缺乏系統(tǒng)性解析。因此，開發(fā)能夠高效、系統(tǒng)闡釋circRNA-靶RNA互作關(guān)系的實(shí)驗(yàn)技術(shù)與計算框架，成為該領(lǐng)域的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

針對這一挑戰(zhàn)，中國科學(xué)院生物物理研究所薛愿超課題組在Molecular Cell上發(fā)表了題為Global mapping of circRNA-target RNA interactions reveal P-body-mediated translational repression的研究。該工作創(chuàng)新性地提出了circTargetMap技術(shù)，首次實(shí)現(xiàn)了對circRNA與靶標(biāo)RNA相互作用的系統(tǒng)性繪制，構(gòu)建了全局性的circRNA-靶RNA互作調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從中鑒定出超過11萬條高置信度的互作事件，揭示了circRNA參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的廣泛性與高度復(fù)雜性。

進(jìn)一步的功能研究表明，CDR1as、circRMST等特定circRNA可通過堿基互補(bǔ)配對，將靶mRNA選擇性招募至P-body，從而顯著抑制其翻譯過程。為深入解析該調(diào)控機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了GRIC-seq技術(shù)，對相分離凝聚體中的circRNA-靶RNA互作進(jìn)行精細(xì)解析，系統(tǒng)證實(shí)了P-body內(nèi)廣泛存在circRNA-mRNA互作，提示基于相分離凝聚體的翻譯抑制可能是circRNA發(fā)揮功能的普遍機(jī)制。值得注意的是，研究還發(fā)現(xiàn)circRNA-靶RNA互作位點(diǎn)附近顯著富集致病性遺傳變異，暗示該翻譯抑制通路在多種疾病發(fā)生發(fā)展中可能具有重要功能，從而為疾病機(jī)制解析與干預(yù)靶點(diǎn)發(fā)掘提供了新理論依據(jù)。

總之，該研究極大深化了對circRNA調(diào)控復(fù)雜性的認(rèn)知，首次揭示circRNA可不依賴經(jīng)典miRNA/AGO2通路，而通過RNA-RNA直接互作介導(dǎo)翻譯抑制，突破了傳統(tǒng)“miRNA海綿”模型的功能局限。同時，所建立的無膜細(xì)胞器內(nèi)RNA-RNA互作檢測與解析策略，為系統(tǒng)理解復(fù)雜細(xì)胞內(nèi)RNA互作的空間組織與動態(tài)調(diào)控提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐，也為circRNA乃至更廣泛的非編碼RNA功能研究開辟了新的方向。

專家點(diǎn)評

單革（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)）

薛愿超研究員團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)工作聚焦于circRNA的前沿領(lǐng)域，在技術(shù)革新與概念創(chuàng)新兩個層面均實(shí)現(xiàn)了突破性進(jìn)展。技術(shù)方面，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)circTargetMap平臺及GRIC-seq技術(shù)，在全轉(zhuǎn)錄組尺度系統(tǒng)性解析circRNA與靶標(biāo)RNA的互作網(wǎng)絡(luò)，有效突破了領(lǐng)域內(nèi)長期存在的“靶標(biāo)識別難”與“互作捕獲難”兩大技術(shù)壁壘。這一方法學(xué)創(chuàng)新不僅有力推動了機(jī)制性發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程，也為后續(xù)開展更高分辨率的RNA互作研究奠定了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)，體現(xiàn)了近年來RNA生物學(xué)領(lǐng)域以方法革新驅(qū)動機(jī)制解析的典型路徑。

在概念層面，這項(xiàng)研究揭示circRNA通過堿基互補(bǔ)配對將靶標(biāo)mRNA招募至P小體，在特定亞細(xì)胞區(qū)域?qū)崿F(xiàn)翻譯抑制，提出一種具有普遍意義的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控新模式。這一發(fā)現(xiàn)突破了傳統(tǒng)RNA功能研究中聚焦于“分子結(jié)合”的維度，凸顯了“空間組織”在基因表達(dá)調(diào)控中的核心地位，促使我們重新審視細(xì)胞內(nèi)RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)化邏輯與功能組織原則。

尤為關(guān)鍵的是，這項(xiàng)工作顯著突破了circRNA充當(dāng)miRNA“分子海綿”調(diào)控靶基因翻譯的傳統(tǒng)認(rèn)知框架，將其角色從被動的調(diào)控緩沖器提升為能夠主動重塑翻譯微環(huán)境的功能性參與者。這不僅拓展了circRNA的功能版圖，也為理解非編碼RNA如何介入復(fù)雜生命過程提供了新的理論支點(diǎn)。綜上，這項(xiàng)研究兼具技術(shù)創(chuàng)新、概念突破與認(rèn)知范式重塑三重意義，標(biāo)志著circRNA研究正從“現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)”階段邁向“機(jī)制整合”時代，有望在基礎(chǔ)生物學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.01.018

制版人： 十一

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