探索宇宙奧秘 · 理性思考

我們的身體里，有一支24小時(shí)巡邏的“免疫部隊(duì)”。其中，T細(xì)胞是當(dāng)之無(wú)愧的“守護(hù)健康衛(wèi)士”。它們之所以能精準(zhǔn)識(shí)別并清除被病毒感染的細(xì)胞或癌細(xì)胞，全靠細(xì)胞表面一個(gè)特殊的“安檢儀”——TCR分子。

這個(gè)“安檢儀”會(huì)不斷掃描遇到的每一個(gè)細(xì)胞，通過識(shí)別細(xì)胞表面的“身份證”來(lái)判斷它是友是敵。如果發(fā)現(xiàn)是癌細(xì)胞，T細(xì)胞就會(huì)立即啟動(dòng)攻擊程序。但狡猾的癌細(xì)胞往往會(huì)偽裝自己，讓T細(xì)胞的天然“安檢儀”難以發(fā)現(xiàn)，成為“漏網(wǎng)之魚”。

如何給T細(xì)胞配備一個(gè)更靈敏的“安檢儀”，讓它們能牢牢抓住癌細(xì)胞？中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的科研團(tuán)隊(duì)，最近找到了一種巧妙的方法。相關(guān)研究成果剛剛發(fā)表在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）上。

我們可以把T細(xì)胞表面的“安檢儀”TCR分子，想象成一個(gè)由數(shù)千個(gè)氨基酸組成的復(fù)雜機(jī)器。這個(gè)機(jī)器上，有一些至關(guān)重要的“按鈕”。當(dāng)“安檢儀”掃描到癌細(xì)胞表面的特殊信號(hào)（也就是pMHC抗原分子）時(shí)，這些“按鈕”就會(huì)被按下。

“按鈕”被按下的一瞬間，機(jī)器內(nèi)部會(huì)產(chǎn)生一個(gè)連鎖反應(yīng)，向T細(xì)胞發(fā)出“一級(jí)戰(zhàn)斗警報(bào)”：“發(fā)現(xiàn)敵人，準(zhǔn)備攻擊！”這個(gè)過程，就是T細(xì)胞的活化。

科學(xué)家們一直想知道，這些關(guān)鍵的“按鈕”到底藏在機(jī)器的哪個(gè)位置？傳統(tǒng)的尋找方法，有點(diǎn)像盲人摸象，效率不高。而中科院團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)新研究，開發(fā)出一種名為“組氨酸掃描法”的新技術(shù)，能快速、精準(zhǔn)地定位出這些“關(guān)鍵按鈕”。

這就像給科學(xué)家配備了一個(gè)“尋寶儀”，可以在一片廣袤的蛋白質(zhì)“大陸”上，迅速標(biāo)出那些最核心的“控制室”所在。

找到了這些“關(guān)鍵按鈕”之后，下一步就是對(duì)其進(jìn)行“改造升級(jí)”。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，只要把“按鈕”位置上原有的某些氨基酸，替換成一種叫“組氨酸”的特定氨基酸，就能產(chǎn)生神奇的效果。

改造后的TCR分子，就像一臺(tái)升級(jí)了傳感器的“超強(qiáng)安檢儀”。它與癌細(xì)胞表面“身份證”的結(jié)合能力，也就是那個(gè)“抓住”癌細(xì)胞的動(dòng)作，被顯著增強(qiáng)了。

這背后的原理是什么呢？原來(lái)，這個(gè)小小的組氨酸改造，強(qiáng)化了TCR分子與癌細(xì)胞信號(hào)之間的一個(gè)特殊結(jié)構(gòu)——“逆鎖鍵”。

你可以把這個(gè)“逆鎖鍵”想象成一個(gè)帶倒鉤的“緊箍咒”。普通“安檢儀”抓住癌細(xì)胞時(shí)，可能只是一次輕輕的握手，癌細(xì)胞很容易掙脫。但升級(jí)后的“超強(qiáng)安檢儀”，一旦抓住癌細(xì)胞，這個(gè)“逆鎖鍵”就會(huì)像“緊箍咒”一樣，讓兩者的結(jié)合變得更緊密、更牢固。這為T細(xì)胞充分活化、并啟動(dòng)后續(xù)的“殺傷程序”贏得了寶貴的時(shí)間。

這項(xiàng)技術(shù)的巧妙之處，遠(yuǎn)不止“找到了按鈕”這么簡(jiǎn)單。更厲害的是，它完全不需要依賴TCR分子復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)信息。

以往改造蛋白質(zhì)，往往需要先通過X射線晶體學(xué)等技術(shù)，解析出它的立體結(jié)構(gòu)，然后再“按圖索驥”地去設(shè)計(jì)改造方案。這個(gè)過程耗時(shí)耗力，而且很多蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)極難解析。

“組氨酸掃描法”則像是一種“黑盒”優(yōu)化技術(shù)?？茖W(xué)家們只需要通過功能實(shí)驗(yàn)，篩選出哪些位點(diǎn)是影響TCR靈敏度的“關(guān)鍵按鈕”，然后就可以同時(shí)對(duì)多個(gè)這樣的“按鈕”進(jìn)行組氨酸改造，而無(wú)需知道這些位點(diǎn)在三維空間里具體長(zhǎng)什么樣。

這大大簡(jiǎn)化了流程，提高了效率，讓原本復(fù)雜的工程變得簡(jiǎn)單可行。研究顯示，這種多“按鈕”同步改造的方法，能顯著增強(qiáng)TCR分子“抓住”癌細(xì)胞的能力。

改造后的T細(xì)胞，不僅“抓人”更牢、活化水平更高、殺傷力更強(qiáng)，更難能可貴的是，它依然保持著精準(zhǔn)的“敵我識(shí)別”能力，不會(huì)因?yàn)殪`敏度提升就誤傷身邊的健康細(xì)胞。在動(dòng)物模型中，這種新型T細(xì)胞療法展現(xiàn)出了顯著的療效。

這項(xiàng)研究的價(jià)值，放在整個(gè)癌癥免疫療法的發(fā)展脈絡(luò)中，就更容易理解了。

過去十幾年，以CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）為代表的免疫細(xì)胞治療，在血液腫瘤領(lǐng)域取得了巨大成功，被譽(yù)為“治愈癌癥的曙光”。但CAR-T療法在治療實(shí)體瘤（如肺癌、肝癌等）時(shí)，效果卻一直不太理想，其中一個(gè)重要原因，就是其識(shí)別腫瘤的“探頭”設(shè)計(jì)還不夠精妙，容易脫靶或靈敏度不足。

中國(guó)科學(xué)家這次從T細(xì)胞最根本的識(shí)別機(jī)制——TCR入手，找到了一個(gè)精巧、普適的“升級(jí)”策略。它不是另起爐灶，而是對(duì)天然機(jī)制的一次巧妙優(yōu)化。這種思路為開發(fā)新一代針對(duì)實(shí)體瘤的高效、精準(zhǔn)T細(xì)胞療法，打開了一扇全新的大門。

這不僅是基礎(chǔ)科學(xué)上的一次突破，更展示了我國(guó)在生命科學(xué)前沿領(lǐng)域，從“跟跑”到“并跑”，甚至在某些方向上開始“領(lǐng)跑”的創(chuàng)新實(shí)力。當(dāng)然，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到真正用于患者的藥物，還有很長(zhǎng)的路要走。但這無(wú)疑是一個(gè)激動(dòng)人心的開始，讓我們看到了未來(lái)免疫治療更多、更好的可能性。