撰文 | 阿童木

越來越多的研究提示，帕金森病（PD）中α-突觸核蛋白（α-synuclein，αS）異常聚集的早期發(fā)生部位之一，可能并非大腦，而是腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）【1】。在臨床上，便秘往往早于運動癥狀數(shù)年出現(xiàn)，是PD最常見、也最早的非運動表現(xiàn)之一。這一事實提示， 腸道神經(jīng)功能障礙并非 PD 晚期的伴隨現(xiàn)象，而可能深度參與了病理的早期進(jìn)程 。

這一認(rèn)識與近年來提出的 “體先發(fā)病”（body-first）PD模型 高度一致。尸檢和多模態(tài)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，部分PD患者在ENS中已可檢測到路易體病理（ Lewy pathology ） ，其分布呈現(xiàn)由腸道向腦干、再向高級腦區(qū)擴散的尾—頭方向特征【2】。動物實驗進(jìn)一步證實，在小鼠腸道局部引入αS后，病理可沿神經(jīng)通路逐級傳播至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，支持腸–腦軸在PD早期進(jìn)展中的關(guān)鍵作用【3】。然而，一個始終未被充分回答的問題是：ENS中究竟哪些細(xì)胞事件觸發(fā)αS病理的起始與放大？

腸道肌層外巨噬細(xì)胞（muscularis externa macrophages，ME-Macs） 是一類與肌間神經(jīng)叢緊密相互作用的組織駐留免疫細(xì)胞，在維持胃腸動力和腸神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。不同于持續(xù)由單核細(xì)胞補充的黏膜巨噬細(xì)胞，ME-Macs在胚胎期即完成定植，并在成年后長期自我維持【4】。既往研究注意到， 衰老小鼠的ME-Macs中可積累αS，并表達(dá)多種PD相關(guān)基因 ，這提示其可能在體先發(fā)病型PD中構(gòu)成被忽視的風(fēng)險節(jié)點【5】，但其在 ENS 病理中的具體功能仍不清楚。

近日，倫敦大學(xué)學(xué)院 Tim Bartels 實驗室和 Soyon Hong 實驗室等在 Nature 雜志發(fā)表了題為

Intestinal macrophages modulate synucleinopathy along the gut–brain axis

在αS發(fā)生異常聚集 的 3KL αS轉(zhuǎn)基因小鼠以及PD患者尸檢組織中， 磷酸化αS（s129p ? αS）最早出現(xiàn)在十二指腸肌層外的肌間神經(jīng)節(jié)周圍 ，并伴隨腸道傳輸時間延長，但此時尚未觀察到神經(jīng)元死亡。與此同時，肌間神經(jīng)叢中多種自噬–溶酶體相關(guān)蛋白（如PINK1、LRRK2、VPS35）表達(dá)上調(diào)，而腦部迷走神經(jīng)背運動核已可檢測到點狀αS病理。

在這一階段，ME-Macs表現(xiàn)出顯著的吞噬和溶酶體活化特征。無論在3KL小鼠還是PD患者中，ME-Macs內(nèi)s129p ? αS信號均顯著增加，并伴隨溶酶體蛋白LAMP1和多條吞噬體–溶酶體通路的激活。值得注意的是，這一過程中ME-Macs的線粒體復(fù)合物亞單位表達(dá)反而下降，提示其代謝狀態(tài)發(fā)生重塑。種子擴增實驗（SAA）進(jìn)一步表明，3KL小鼠ME-Macs裂解物具有顯著增強的αS種子活性，而腸神經(jīng)元裂解物并不具備這一能力，提示 ME-Macs并非簡單清除αS，而是在吞噬過程中對其構(gòu)象和聚集狀態(tài)產(chǎn)生了實質(zhì)性影響 。

當(dāng) 作 者將PD患者腦來源的αS纖維直接注射至小鼠十二指腸肌層外后，內(nèi)源性s129p ? αS在肌間神經(jīng)節(jié)明顯上調(diào)，并引發(fā)腸道傳輸延緩。隨后，αS病理沿腸–腦軸傳播至腦干和黑質(zhì)致密部，導(dǎo)致該區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元選擇性丟失，而腹側(cè)被蓋區(qū)則相對不受影響。整個過程中，ME-Macs持續(xù)吞噬大量s129p ? αS，但局部并未出現(xiàn)明顯炎癥反應(yīng)。這些結(jié)果表明， ME-Macs通過吞噬并 重塑 αS病理，在ENS中調(diào)控αS的聚集活性，并為 “ 體先發(fā)病 ” 型PD的病理傳播提供了條件 。

除蛋白病理外，研究還揭示了一個清晰的腸–腦T細(xì)胞軸。 在 便秘型PD患者和多種小鼠模型中，腸道中CD3 ? T細(xì)胞顯著增多，患者外周血和腦組織中亦可檢測到T細(xì)胞增加。在3KL小鼠和PD-αS注射模型中， ME-Macs 的抗原呈遞和白細(xì)胞遷移相關(guān)通路明顯上調(diào)，MHC II表達(dá)增強 ， 提示 ME-Macs在吞噬病理αS后激活了適應(yīng)性免疫反應(yīng) 。

在3月齡3KL小鼠中，肌間神經(jīng)叢附近CD3 ? T細(xì)胞顯著擴增，且以CD4 ? T細(xì)胞為主。PD患者空腸尸檢樣本中也觀察到類似的 CD4 ? T細(xì)胞浸潤，而黏膜固有層變化并不明顯。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在PD-αS注射和3KL模型中，硬腦膜內(nèi)CD3 ? T細(xì)胞同樣增加。利用光轉(zhuǎn)換小鼠進(jìn)行追蹤后， 作 者證實，肌層外T細(xì)胞在αS病理誘導(dǎo)后可逐步遷移至硬腦膜，血液中僅短暫出現(xiàn)過渡性信號。TCR測序顯示，硬腦膜與肌層外T細(xì)胞之間存在顯著的克隆共享，尤其是擴增克隆。這些證據(jù)共同證明， 在αS病理驅(qū)動下，肌層外CD4 + T細(xì)胞擴增并部分從腸道經(jīng)硬腦膜遷移至腦部，形成腸-腦T細(xì)胞軸。

機制層面，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析將ME-Macs分為Cd163 ? 、Ccr2 ? 及雙陰性三類亞群。其中，Cd163 ? 亞群富集白細(xì)胞遷移相關(guān)基因，Ccr2 ? 亞群富集抗原加工通路。盡管3KL小鼠中Ccr2 ? ME-Macs數(shù)量減少，但所有亞群吞噬s129p ? αS的能力均增強。配體–受體預(yù)測分析顯示，TGFβ1是ME-Macs與T細(xì)胞之間最具潛力的關(guān)鍵信號分子。特異性敲除巨噬細(xì)胞Tgfb1后，PD-αS注射無法再誘導(dǎo)肌層外T細(xì)胞擴增，而ME-Macs的數(shù)量、吞噬能力及溶酶體狀態(tài)并未顯著改變，表明 TGFβ1是ME-Macs調(diào)控T細(xì)胞反應(yīng)的核心樞紐 。

在功能層面，聯(lián)合阻斷CSF1R和CCR2可有效耗竭腸道ME-Macs，從而阻斷PD-αS誘導(dǎo)的肌間神經(jīng)叢T細(xì)胞擴增，顯著減輕ENS中αS病理。同時，這一處理消除了腦干和紋狀體中CD3 ? T細(xì)胞積累，減輕了腦部αS病理，并逆轉(zhuǎn)了運動缺陷和黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失。芬戈莫德阻斷T細(xì)胞外逸也特異性保護(hù)SNpc神經(jīng)元。這些結(jié)果表明 ME-Macs是αS病理沿腸-腦軸傳播的關(guān)鍵調(diào)控者，靶向ME-Macs或阻斷T細(xì)胞遷移可同時改善ENS和CNS病理及運動表型。

綜上所述，本研究 系統(tǒng)確立了腸道肌間神經(jīng)叢巨噬細(xì)胞在帕金森病早期中的樞紐性地位。ME-Macs并非被動清除α-突觸核蛋白，而是在吞噬和改造病理αS的過程中，激活抗原呈遞和TGFβ信號，驅(qū)動CD4 ? T細(xì)胞擴增并沿腸–腦軸遷移，最終促進(jìn)神經(jīng)退行性病變的發(fā)生 。這一發(fā)現(xiàn) 為“體先發(fā)病型”帕金森病提供了明確的細(xì)胞學(xué)和免疫學(xué)起點，也將腸道駐留巨噬細(xì)胞確立為連接外周蛋白病理與中樞神經(jīng)退行性改變的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09984-y

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Fasano, S. A., Visanji, N. P., Liu, L. W. C., Lang, A. E. & Pfeiffer, R. F. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease.Lancet Neurol.14, 625–639 (2015).

2. Horsager, J. et al. Brain-first versus body-first Parkinson’s disease: a multimodal imaging case-control study.Brain143, 3077–3088 (2020).

3. Challis, C. et al. Gut-seeded α-synuclein fibrils promote gut dysfunction and brain pathology specifically in aged mice.Nat. Neurosci.23, 327–336 (2020).

4. De Schepper, S. et al. Self-maintaining gut macrophages are essential for intestinal homeostasis.Cell175, 400–415 (2018).

5. Phillips, R. J., Billingsley, C. N. & Powley, T. L. Macrophages are unsuccessful in clearing aggregated alpha-synuclein from the gastrointestinal tract of healthy aged Fischer 344 rats.Anat. Rec.296, 654–669 (2013).

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