吉林
近日康奈爾醫(yī)學(xué)院等團隊在《自然》發(fā)表的新研究，首次成功培養(yǎng)出可長期存活的HIV潛伏病毒庫細胞克隆，這一突破打破了學(xué)界研究瓶頸。但我們真的離HIV治愈更近了嗎？
從“可控慢性病”到“治愈”，30年為何難破局？
上世紀(jì)90年代抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）問世后，HIV感染從絕癥變成了可控慢性病，患者堅持服藥就能擁有和正常人相近的生活質(zhì)量與壽命。但這和“治愈”有著本質(zhì)差距——一旦停藥，體內(nèi)病毒會在數(shù)周內(nèi)迅速反彈，重新威脅健康。
這背后的核心難題就是HIV的“潛伏感染”：病毒會將自身遺傳物質(zhì)整合到少數(shù)免疫細胞的基因組中，進入休眠狀態(tài)，如同藏在人體免疫系統(tǒng)里的“隱形保險箱”。和乙肝病毒的慢性感染不同，HIV的病毒庫細胞數(shù)量極少，每百萬個CD4+T細胞中可能僅有1到100個，還能完美偽裝成正常細胞，躲過藥物和免疫系統(tǒng)的雙重排查。
過去30年，學(xué)界一直卡在“找不到、抓不住”病毒庫細胞的瓶頸上。就像警察要抓潛伏的間諜，卻既不知道間諜的藏身之處，也沒見過間諜的真面目，更別說制定精準(zhǔn)的抓捕方案了。這種困境讓HIV治愈的目標(biāo)始終遙不可及。
Nature新突破：首次“活捉”潛伏的HIV病毒庫
近日，康奈爾醫(yī)學(xué)院、洛克菲勒大學(xué)等機構(gòu)的聯(lián)合團隊在《自然》發(fā)表的研究，終于打破了這個僵局。他們成功分離并培養(yǎng)出能長期存活、持續(xù)產(chǎn)生感染性病毒的免疫細胞克隆——“真實病毒庫克隆”（ARCs）。
研究團隊通過改進篩選技術(shù)，用特定免疫標(biāo)記富集可疑細胞，再以HIV蛋白為探針精準(zhǔn)識別，最終得到了純度接近100%的病毒庫克隆。更關(guān)鍵的是，這些細胞能在含抗病毒藥物的培養(yǎng)基中穩(wěn)定增殖，存活數(shù)月甚至擴增到數(shù)億個——這意味著科學(xué)家終于在實驗室里擁有了穩(wěn)定的研究材料，不用再依賴患者體內(nèi)的少量樣本開展研究。
這一突破的意義，類比到癌癥研究領(lǐng)域，就像之前只能在患者血液里偶爾抓到幾個循環(huán)腫瘤細胞，現(xiàn)在能在實驗室里培養(yǎng)出穩(wěn)定的腫瘤細胞系，從此可以開展大規(guī)模的藥物篩選和機制研究，研究效率提升何止百倍。
病毒庫的“生存智慧”：躲在“冷區(qū)”，借勢人體免疫
對這些ARCs的基因測序，揭開了HIV潛伏的核心秘密。研究發(fā)現(xiàn)，7個攜帶完整HIV基因組的克隆里，有6個整合在人類基因組的“轉(zhuǎn)錄冷區(qū)”——也就是那些基因活性極低的區(qū)域，比如鋅指蛋白基因或異染色質(zhì)區(qū)域。而攜帶缺陷病毒的克隆，更多整合在普通基因區(qū)。
這背后是一場病毒的“自然選擇”：那些整合在活躍基因區(qū)的病毒，容易被激活表達，從而被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并清除；而躲在“冷區(qū)”的病毒，能長期保持沉默，悄悄在患者體內(nèi)存活多年。這就像在戰(zhàn)爭中，躲在堅固防空洞里的士兵，比暴露在戰(zhàn)場上的士兵更難被消滅。
更有意思的是，這些“長壽”的病毒庫細胞，還和EB病毒有著千絲萬縷的聯(lián)系。它們屬于一類特殊的記憶T細胞，本身就具備針對EB病毒的免疫應(yīng)答能力。EB病毒是全球90%以上成年人都攜帶的皰疹病毒，當(dāng)人體需要對抗EB病毒時，這些細胞會被一同激活增殖，HIV也趁機完成了自我復(fù)制——這相當(dāng)于病毒“搭便車”利用人體的免疫機制存活，其狡猾程度遠超我們的想象。
舊策略失效，HIV治愈的新方向在哪？
過去學(xué)界普遍寄希望于“激活-殺傷”策略：用藥物喚醒潛伏的病毒，讓感染細胞暴露出來，再由免疫系統(tǒng)清除。但這次研究徹底顛覆了這個思路。
實驗顯示，即使使用強力刺激劑，大部分HIV病毒仍然保持沉默；就算啟動了轉(zhuǎn)錄過程，大部分也會中途受阻，無法產(chǎn)生完整的病毒蛋白。這意味著，即使我們能喚醒部分病毒，也無法讓所有感染細胞“顯形”，免疫系統(tǒng)自然無法徹底清除病毒庫。
結(jié)合全球第七位HIV治愈者的案例——這位患者同時接受了CCR5基因編輯的干細胞移植和長期ART治療，我們或許能看到新的方向：未來的治愈策略，可能需要精準(zhǔn)定位病毒庫細胞，結(jié)合基因編輯、免疫增強和靶向激活的聯(lián)合方案。比如先通過基因編輯讓免疫細胞對HIV產(chǎn)生抗性，再用精準(zhǔn)的藥物激活特定的病毒庫細胞，最后由增強的免疫系統(tǒng)清除它們。
當(dāng)然，這一切還需要更多的研究。但這次Nature的突破，已經(jīng)給學(xué)界打開了一扇新的大門。我們終于能近距離觀察HIV最頑固的“藏身之所”，這為后續(xù)的藥物研發(fā)和治療方案設(shè)計提供了關(guān)鍵的基礎(chǔ)。
從ART療法的問世到現(xiàn)在，人類和HIV的斗爭已經(jīng)走過了40多年。每一次突破都讓我們離治愈更近一步，但HIV的狡猾也一次次超出我們的預(yù)期。這次新研究不僅是技術(shù)上的突破，更讓我們意識到，要治愈HIV，必須真正理解病毒和人體免疫的復(fù)雜互動?；蛟S在不遠的未來，我們能真正實現(xiàn)HIV的功能性治愈，甚至是徹底治愈。
#民生#
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