摘要：這篇內(nèi)容，是我啃完2025年8月發(fā)表在《Molecular Cancer》上的雙抗最新綜述后，整理出來的干貨。沒有堆砌晦澀的術(shù)語，只聊雙特異性抗體在腫瘤治療里，到底走到了哪一步，哪些藥已經(jīng)落地能用，臨床里真實的效果怎么樣，還有哪些繞不開的難題?？赐昴銜靼祝瑸槭裁凑f雙抗，正在開啟腫瘤治療的一個全新時代。

雙抗，到底和我們熟悉的單抗有什么不一樣？

說起來，大家對單克隆抗體（單抗）都不陌生，比如常聽到的PD-1抑制劑，就是單抗的一種。單抗只能鎖定一個靶點，像一把鑰匙開一把鎖。

而雙特異性抗體（BsAbs），是帶了兩把鑰匙的抗體分子。它能同時結(jié)合兩個不同的靶點，或是同一個抗原上的兩個不同表位。

它不是兩個單抗簡單拼在一起，能實現(xiàn)單抗做不到的事。比如直接把T細胞拉到腫瘤細胞身邊，讓免疫細胞精準(zhǔn)完成殺傷，不會像化療那樣無差別攻擊。

它的結(jié)構(gòu)主要分兩類，帶Fc區(qū)的IgG樣雙抗，和不帶Fc區(qū)的非IgG樣雙抗。前者半衰期更長，后者免疫原性更低，各有各的適用場景。

圖1 雙特異性抗體的分類與作用機制

截至2025年，已經(jīng)落地的17款雙抗，都用在了哪？

截至2025年5月，全球已經(jīng)有17款抗腫瘤雙抗拿到了監(jiān)管機構(gòu)的上市批準(zhǔn)。這個數(shù)字，放在5年前是不敢想的，2021年之后，雙抗的獲批速度直接進入了快車道。

這17款藥里，9款用在血液腫瘤，8款攻克實體瘤。靶點覆蓋了CD3、CD19、CD20、BCMA、EGFR、PD-1、CTLA-4等我們熟悉的腫瘤相關(guān)靶點。

其中既有2009年首款獲批、2017年退市又在2025年重新獲批的Catumaxomab，也有國內(nèi)藥企自主研發(fā)的卡度尼利單抗、依沃西單抗，都拿到了NMPA的上市批件。

表1 截至2025年5月腫瘤治療領(lǐng)域17款獲批雙抗的詳細信息

血液腫瘤里，雙抗已經(jīng)打出了一片天

血液腫瘤，是雙抗最先站穩(wěn)腳跟的戰(zhàn)場。幾乎所有獲批的血液腫瘤雙抗，都是靶向CD3的T細胞銜接器（TCE）。

血液里的腫瘤細胞和T細胞能直接接觸，沒有實體瘤那種致密的基質(zhì)屏障，雙抗能輕松把T細胞和腫瘤細胞橋接在一起，形成免疫突觸，直接啟動殺傷程序。

比如首款獲批的博納吐單抗，靶向CD19和CD3，已經(jīng)從復(fù)發(fā)難治的急淋白血病挽救治療，推進到了鞏固化療階段，成了全療程治療的選擇。

針對B細胞非霍奇金淋巴瘤的CD20×CD3雙抗，針對多發(fā)性骨髓瘤的BCMA×CD3、GPRC5D×CD3雙抗，都在多線治療失敗的患者身上，拿到了遠超傳統(tǒng)化療的緩解率。

圖2 獲批血液腫瘤雙抗的雙靶點、結(jié)構(gòu)與作用機制

實體瘤，是雙抗必須啃下的硬骨頭

坦白講，雙抗在實體瘤里的進展，比血液腫瘤慢得多。實體瘤的腫瘤微環(huán)境太復(fù)雜，致密的基質(zhì)像一堵墻，擋住了T細胞和藥物的進入，還有極強的免疫抑制環(huán)境。

但也不是沒有突破。埃萬妥單抗靶向EGFR和MET，已經(jīng)拿下了EGFR 20外顯子插入突變非小細胞肺癌的一線治療適應(yīng)癥，解決了一代到三代TKI都搞不定的耐藥難題。

卡度尼利單抗靶向PD-1和CTLA-4，是首款獲批的國產(chǎn)雙抗，針對鉑類化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌，單藥就拿到了33%的客觀緩解率，聯(lián)合化療有效率接近70%。

還有靶向DLL3×CD3的塔洛妥單抗，給鉑類化療失敗的小細胞肺癌患者，帶來了新的治療選擇；靶向HER2雙表位的扎尼達妥單抗，成了首款獲批用于膽道系統(tǒng)腫瘤的HER2靶向藥。

圖3 婦科腫瘤臨床研究中雙抗的結(jié)構(gòu)與作用機制

表2 婦科腫瘤中潛力雙抗臨床研究的詳細信息

圖4 其他實體瘤獲批雙抗的結(jié)構(gòu)與作用機制

風(fēng)光背后，雙抗還沒邁過去的那些坎

我更愿意相信，雙抗不是腫瘤治療的“神藥”。它風(fēng)光的臨床數(shù)據(jù)背后，還有很多沒解決的問題，甚至是繞不開的短板。

最常見的，是細胞因子釋放綜合征（CRS），也就是大家常說的“細胞因子風(fēng)暴”。T細胞被大量激活后，會釋放大量炎癥因子，輕則發(fā)燒、低血壓，重則會出現(xiàn)多器官衰竭，危及生命。

還有“靶向脫瘤”的毒性。靶點在腫瘤細胞上高表達，但正常組織里也有少量表達，雙抗就會誤傷正常細胞。比如靶向GPRC5D的雙抗，會帶來味覺障礙、指甲和皮膚的不良反應(yīng)，就是因為這個靶點在毛囊里也有表達。

耐藥問題也同樣存在。長期用藥后，腫瘤細胞會丟失靶點抗原，讓雙抗失去作用；T細胞長期被刺激后會出現(xiàn)耗竭，也會讓藥效大打折扣。

還有超過300款雙抗進入了臨床試驗，80%還在早期階段，很多潛力候選藥已經(jīng)推進到了III期臨床，能不能順利獲批，還是未知數(shù)。

表3 處于III期臨床開發(fā)階段的核心潛力抗腫瘤雙抗匯總

其實做腫瘤科研這么多年，我見過太多從實驗室里的“重大突破”，到臨床里折戟的藥物。雙抗的路，才剛剛開始。

它未必能終結(jié)癌癥，但它確實給無數(shù)無藥可用的晚期患者，多開了一扇窗。而我們能做的，就是看著這些研究一步一步往前走，等著更多好消息落地。

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