作者：Tony

說(shuō)起“TROP2”，它并不是傳統(tǒng)意義上的腫瘤突變基因，很少以突變形式存在，在正常組織中表達(dá)量很低，但在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌等腫瘤組織中表達(dá)豐富，因此成為了一個(gè)理想的“精準(zhǔn)打擊”靶點(diǎn)。

目前，針對(duì)TROP2靶點(diǎn)開發(fā)了許多抗體偶聯(lián)藥物（ADC），如戈沙妥珠單抗、德達(dá)博妥單抗（Dato-Dxd）、蘆康沙妥珠單抗，均顯示出有效的抗腫瘤活性，已成為患者靶向治療“耐藥”后的重要選擇。

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患者最關(guān)心的問(wèn)題：TROP2檢測(cè)能預(yù)測(cè)療效嗎？

很多患者和家屬會(huì)問(wèn)：“我已經(jīng)做了TROP2檢測(cè)，顯示陽(yáng)性，是不是就意味著打TROP2 ADC一定有效？”

答案是：沒那么簡(jiǎn)單。

傳統(tǒng)的TROP2檢測(cè)主要是看腫瘤細(xì)胞表面有多少TROP2蛋白（通過(guò)免疫組化IHC檢測(cè)）。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)一個(gè)“反常”現(xiàn)象——

即使TROP2表達(dá)很高的患者，使用TROP2 ADC后，效果也不一定好；而有些表達(dá)中等甚至較低的患者，用藥后反而效果不錯(cuò)。

這是為什么呢？

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ADC是如何“殺死”腫瘤的？關(guān)鍵不止是“靶標(biāo)結(jié)合”

要理解這個(gè)問(wèn)題，需要簡(jiǎn)單了解一下ADC的工作原理，ADC是由抗體、有效載荷和連接這兩部分的連接子組成的：

1. “瞄準(zhǔn)”：ADC藥物的抗體部分識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的TROP2；
2. 藥物被腫瘤細(xì)胞“吞進(jìn)去”（內(nèi)吞）；
3. “釋放”：在細(xì)胞內(nèi)部，連接子斷裂，釋放出殺傷性“彈頭”（有效載荷）；
4. “消滅”：彈頭殺死腫瘤細(xì)胞。

問(wèn)題出在哪？

傳統(tǒng)IHC檢測(cè)只看到了第一步——腫瘤表面有多少TROP2，但忽略了后面幾步：

• 腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的“攝取能力”不同；
• 藥物進(jìn)入細(xì)胞后的“加工處理”能力不同；
• “彈頭”釋放的效率也不同。

這就像一把鑰匙能打開鎖，但鑰匙插進(jìn)去后能不能順利打開鎖、打開后能不能拉動(dòng)門閂，是一系列獨(dú)立的問(wèn)題。

既往相關(guān)的臨床研究也佐證了這一不足：

• 早期IMMU-132單臂研究：雖然超過(guò)90%的患者腫瘤組織TROP2 IHC檢測(cè)都是“高表達(dá)”（2+/3+），但藥物的客觀緩解率（ORR）只有17%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）也僅為5.2個(gè)月，表明TROP2 IHC陽(yáng)性并非療效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物[1]。
• ICARUS-LUNG01研究：使用更精細(xì)的組織化學(xué)評(píng)分（H-score）來(lái)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)TROP2表達(dá)水平與療效之間，并不是“越高越好”的線性關(guān)系。研究中，H-score中等的患者（100-200分），腫瘤控制時(shí)間（6.1個(gè)月）反而比H-score最高的患者（≥200分，3.5個(gè)月）更長(zhǎng)[2]。
• EVOKE系列研究：EVOKE-02和EVOKE-01研究也得出了類似結(jié)論。盡管非小細(xì)胞肺癌樣本中TROP2普遍高表達(dá)，但其表達(dá)水平與患者的ORR或PFS均無(wú)顯著相關(guān)性[3-4]。

隨著TROP2 ADC的發(fā)展加速，如何精準(zhǔn)識(shí)別那些真正能從中獲益的患者，成了當(dāng)務(wù)之急。因此，我們需要呼喚一個(gè)更聰明的“偵察兵”。

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什么是TROP2 NMR？新一代檢測(cè)技術(shù)

NMR（標(biāo)準(zhǔn)化膜-細(xì)胞質(zhì)比值）是一種新興的計(jì)算病理學(xué)檢測(cè)方法，通過(guò)AI算法對(duì)腫瘤切片進(jìn)行數(shù)字化分析。

傳統(tǒng)IHC只關(guān)注“細(xì)胞膜上的TROP2”；而NMR同時(shí)測(cè)量細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)的TROP2表達(dá)量，反映的是TROP2在細(xì)胞膜中的表達(dá)與TROP2總表達(dá)（細(xì)胞膜+細(xì)胞質(zhì)）的比值。

為什么還要看細(xì)胞質(zhì)中的TROP2，理論上ADC進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部后不就是等著“剪斷”連接子、釋放“彈頭”了嗎？

通過(guò)前面介紹的研究了解到，TROP2單純的細(xì)胞膜高表達(dá)并不能可靠預(yù)測(cè)ADC的療效——其療效不僅取決于靶點(diǎn)結(jié)合，更依賴于內(nèi)吞后的“細(xì)胞內(nèi)加工”和“”載荷釋放”。

而細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的TROP2絕非一個(gè)“旁觀者”，它一方面是細(xì)胞“內(nèi)吞能力”強(qiáng)的證據(jù)，另一方面其本身狀態(tài)可能直接影響著腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物“彈頭”的敏感性。因此，通過(guò)NMR這個(gè)指標(biāo)，我們看到的不是一個(gè)靜態(tài)的靶點(diǎn)“照片”，而是一個(gè)能綜合反映“內(nèi)吞活性”和“細(xì)胞信號(hào)狀態(tài)”的動(dòng)態(tài)“電影”[5]。

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NMR檢測(cè)告訴我們什么？

那么，TROP2 NMR“陽(yáng)性”和“陰性”是如何判定的呢？

將腫瘤看做一個(gè)“蘋果園”，每個(gè)腫瘤細(xì)胞都是一棵“蘋果樹”，那么：

• 掛在樹上的蘋果=細(xì)胞膜上的TROP2（等著被ADC藥物“瞄準(zhǔn)”的靶點(diǎn)）；
• 摘下進(jìn)筐的蘋果=細(xì)胞質(zhì)里的TROP2（可能影響藥物被“內(nèi)吞”和細(xì)胞內(nèi)加工的效率）
• NMR值=“掛在樹上蘋果”占“所有蘋果（樹上+筐里）”的比例。

所以：

• NMR值越高（比如接近1），說(shuō)明絕大多數(shù)蘋果還掛在樹上，摘下來(lái)的很少（內(nèi)吞效率和胞內(nèi)加工可能不活躍）。
• NMR值越低（比如遠(yuǎn)小于0.5），說(shuō)明筐里的蘋果比樹上的多，藥物內(nèi)吞效率和胞內(nèi)加工更活躍。

而根據(jù)研究定義，TROP2 NMR陽(yáng)性需要同時(shí)滿足兩個(gè)條件[6]：

1. 單個(gè)細(xì)胞層面：即蘋果樹的NMR值≤ 0.56（0.56這個(gè)值是經(jīng)數(shù)據(jù)分析后選中的“最佳分界線”）；
2. 整體腫瘤層面：即整個(gè)蘋果園中，有75%及以上的蘋果樹都符合上面的條件才行。

TROP2 NMR檢測(cè)流程

TROPION-Lung01研究的報(bào)告結(jié)果顯示[6]，TROP2 NMR陽(yáng)性被證實(shí)為一種有效的療效預(yù)測(cè)因子，其可有效預(yù)測(cè)TROP2 ADC藥物Dato-DXd用于非小細(xì)胞肺癌的療效及潛在獲益。研究發(fā)現(xiàn)TROP2 NMR陽(yáng)性患者在接受Dato-DXd治療后表現(xiàn)出更高的ORR（32.7% vs 16.9%）和更長(zhǎng)中位PFS（6.9 vs 2.9個(gè)月）。

此外，另一項(xiàng)評(píng)估TROP2 NMR狀態(tài)與Dato-DXd治療非小細(xì)胞肺癌療效的研究[7]，與TROPION-Lung01研究數(shù)據(jù)呈現(xiàn)高度一致性。結(jié)果顯示，TROP2 NMR陽(yáng)性患者的ORR達(dá)到55.0%，而陰性患者僅為27.8%；中位PFS在陽(yáng)性組為9.6個(gè)月，顯著優(yōu)于陰性組的5.7個(gè)月。

一個(gè)新檢測(cè)方法，如果換個(gè)地方、換個(gè)人做，結(jié)果就不準(zhǔn)了，那也很難推廣。2025 WCLC公布的研究顯示[8]，在10個(gè)實(shí)驗(yàn)室、30名病理學(xué)家間，TROP2 NMR狀態(tài)具有極高的一致性，陽(yáng)性一致率（PPA）、陰性一致率（NPA）及總體一致率（OPA）均接近100%。在全流程（染色-掃描-分析）檢測(cè)的中期數(shù)據(jù)中，不同實(shí)驗(yàn)室之間仍保持較高一致性，證實(shí)了TROP2 NMR在真實(shí)世界中的可重復(fù)性與穩(wěn)健性。

但需要坦誠(chéng)說(shuō)明的是：

目前關(guān)于NMR的研究仍處于探索性階段。雖然臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，NMR陽(yáng)性患者使用TROP2 ADC后可能獲得更好的療效，但這種關(guān)聯(lián)性更深層的生物學(xué)機(jī)制尚未完全闡明，未來(lái)仍需要更多臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證其可靠性。

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患者需要知道的幾個(gè)要點(diǎn)

1.TROP2表達(dá)陽(yáng)性≠一定有效

2.傳統(tǒng)IHC檢測(cè)顯示TROP2陽(yáng)性，說(shuō)明有靶點(diǎn)，但療效還受其他因素影響。

3.ADC療效與多種因素相關(guān)

• 靶標(biāo)表達(dá)量（細(xì)胞膜上TROP2）
• 內(nèi)吞效率（藥物進(jìn)入細(xì)胞的能力）
• 細(xì)胞內(nèi)加工和載荷釋放效率
• 腫瘤微環(huán)境等

4.新技術(shù)NMR可能更精準(zhǔn)，但機(jī)制尚待明確

• NMR通過(guò)同時(shí)評(píng)估細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)TROP2，展現(xiàn)出作為療效預(yù)測(cè)指標(biāo)的潛力
• 目前研究仍在探索階段，具體預(yù)測(cè)價(jià)值的生物學(xué)機(jī)制尚未完全明確
• 建議患者關(guān)注這一技術(shù)進(jìn)展，但具體檢測(cè)方案需與主治醫(yī)生討論

5. 個(gè)體化治療需要綜合評(píng)估；醫(yī)生會(huì)結(jié)合患者的病理類型、分期、既往治療史、基因檢測(cè)等多方面因素，來(lái)決定是否適合使用TROP2 ADC。

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小結(jié)

TROP2 ADC為晚期肺癌患者提供了重要的治療選擇，但精準(zhǔn)醫(yī)療的道路仍在不斷探索。NMR等新技術(shù)的出現(xiàn)，代表著我們從“只看表達(dá)量”向“全面評(píng)估功能”邁進(jìn)的努力。

如果大家對(duì)具體治療方案尚有疑問(wèn)，請(qǐng)務(wù)必與主治醫(yī)生充分溝通，根據(jù)個(gè)人情況制定最佳治療策略。

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1]Heist RS, Guarino MJ, Masters G, et al. Therapy of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 Drug Conjugate, Sacituzumab Govitecan. J Clin Oncol 2017;35:2790-7.

[2]David Planchard, et al. ICARUS-LUNG01: A phase 2 study of datopotomab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), with sequential tissue biopsies and biomarkers analysis to predict treatment outcome. 2024 ASCO Abstract 8501.

[3]Patel JD, et al. Trop-2 Expression and Association With Efficacy in Patients Treated With Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab ± Carboplatin in the EVOKE-02 Study of Non–Small Cell Lung Cancer. 2025 AACR. LB399.

[4]Garassino MC, et al. Potential Prognostic/Predictive Biomarkers for Sacituzumab Govitecan in EVOKE-01. 2025 AACR. LB260.

[5] TROP2 NMR and Its Potential as a Predictive Biomarker | OncLive

[6]Garassino MC, Sands J, Paz-Ares L, et al. Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is Predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01. 2024 WCLC. PL02.11 .

[7]Wu YL, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Chinese patients (pts) with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase 1/2 TROPION-PanTumor02 study. 2024 ASCO 8548.

[8]F. Lopez-Rios, L.J. Inge, C. Blechet, et al. Real-World Assessment of TROP2-NMR by Quantitative Continuous Scoring (QCS) in Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC). 2025 WCLC. OA09.03 .

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