表皮生長因子受體（EGFR）突變是肺癌中最常見的致癌驅動因素之一，在亞洲肺腺癌患者中發(fā)生率高達40%-60%。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）已成為EGFR突變型非小細胞肺癌（NSCLC）的標準一線治療方案，中位無進展生存期（PFS）約為18-20個月。然而，患者臨床結局仍存在異質(zhì)性。隨著新一代測序（NGS）技術的廣泛應用，EGFR突變型NSCLC中伴隨突變檢出率顯著增加，最高達92.9%。這些變異包括非EGFR驅動基因突變（如KRAS、ERBB2、MET）和腫瘤抑制基因（TSG）突變（如TP53、RB1、PTEN）。TP53突變是最常見的共突變事件，發(fā)生率55%-65%；其他TSG突變（如RB1、PTEN、ARID1A）檢出率通常低于10%。前期BENEFIT研究顯示，僅攜帶EGFR敏感突變的患者接受一代吉非替尼治療的中位PFS最長（13.2個月），而伴TSG共突變或非EGFR驅動基因改變者獲益顯著縮短（分別為9.3個月和4.0個月）。多項研究一致表明，TSG共突變對EGFR-TKIs療效具有負面影響，且該趨勢跨越多代藥物。

EGFR-TKIs單藥治療的局限性促使研究者探索化療聯(lián)合方案的可行性。證實，第三代EGFR-TKI聯(lián)合鉑類-培美曲塞方案較單藥顯著延長無EGFR選擇人群的PFS和總生存期（OS），并獲美國FDA及中國NMPA批準。然而，化療強化導致血液學毒性增加，且奧希替尼單藥組部分患者仍獲得長期生存。這提示并非所有患者均需聯(lián)合治療，亟需明確最可能獲益的特定人群。

阿美替尼是中國（2020年）及英國（2025年）獲批的新型第三代EGFR-TKI，可不可逆選擇性抑制EGFR敏感突變（如19外顯子缺失、L858R）及T790M耐藥突變。顯示，阿美替尼聯(lián)合化療較單藥顯著延長PFS，但未報告共突變亞組結果。為填補這一證據(jù)空白并明確伴TSG共突變的EGFR突變型NSCLC最佳一線策略，研究者設計了ACROSS1和ACROSS2兩項多中心、開放標簽、隨機Ⅲ期試驗。ACROSS1納入伴非EGFR驅動基因共突變患者，目前處于主要終點隨訪階段；ACROSS2則聚焦伴EGFR敏感突變及TSG共突變?nèi)巳?。作為首個針對該分子定義人群的前瞻性確證性研究，ACROSS2旨在回答關鍵臨床問題：化療強化能否克服TSG共突變的不良預后影響？

截圖來源：CA Cancer J Clin

研究方法

ACROSS2研究：是一項多中心、開放標簽、隨機III期臨床試驗。旨在對比阿美替尼（aumolertinib）聯(lián)合卡鉑+培美曲塞與阿美替尼單藥，在EGFR敏感突變伴TSG共突變晚期NSCLC患者中的療效與安全性。研究的主要終點為研究者評估的PFS，次要終點包括OS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、緩解深度及新發(fā)腦轉移比例等。探索性分析評估EGFR突變等位基因分數(shù)與療效相關性，以及特定TSG共突變對臨床結局的影響。

納入標準

納入標準：年齡18-75歲，經(jīng)組織學或細胞學確診的局部晚期（ⅢB/Ⅳ期，按AJCC第8版分期）或轉移性NSCLC，既往未接受過晚期系統(tǒng)治療。接受過手術的Ⅰ-Ⅲ期患者若在完成新輔助/輔助化療、放化療或靶向治療后≥6個月復發(fā)且入組時為ⅡIB/Ⅳ期，亦符合條件。126例隨機化患者中，5例（4.0%）接受過肺切除術，均在術后≥6個月出現(xiàn)復發(fā)/轉移且入組時為ⅡIB/Ⅳ期。

所有患者需同時滿足：①攜帶EGFR敏感突變（19外顯子缺失或L858R）；②經(jīng)OncoCompass 168基因panel（燃石生物科技）中心實驗室檢測確認至少一種預設TSG改變（允許本地NGS結果）；③ECOG PS 0-1（穩(wěn)定≥2周）；④至少一個可測量病灶（RECIST v1.1）；⑤未接受過局部治療。無癥狀的CNS轉移患者（無論是否接受過治療）符合入組條件，前提是未接受過腦放療或其他局部治療。主要排除標準包括：既往EGFR-TKI治療、晚期系統(tǒng)性治療史、嚴重合并癥、需積極治療的其他惡性腫瘤等。

基因檢測標準

采用OncoCompass 168基因NGS panel進行TSG檢測，預設TSG列表包括：TP53、RB1、APC、PTEN、BRCA2、BRCA1、CHEK2、ATM、CHEK1、PALB2、RAD51C。體細胞單核苷酸變異（SNV）檢測閾值：熱點突變等位基因頻率（VAF）≥1%，非熱點突變VAF≥2%；插入/缺失（indels）熱點突變VAF≥0.5%，非熱點突變VAF≥2%。所有基線腫瘤組織均需檢測到TSG改變。

研究設計

統(tǒng)計設計

研究結果

1. 基線特征

2021年10月1日至2024年9月30日期間，中國26家中心共納入126例初治患者。ITT集包含62例聯(lián)合治療組和64例單藥組。8例聯(lián)合組患者未啟動方案治療，其余118例進入FAS及安全性集（聯(lián)合組54例，單藥組64例）。數(shù)據(jù)截止日（2025年8月8日），聯(lián)合組37.0%（20/54）和單藥組25.0%（16/64）仍在治療中。主要停藥原因為疾病進展（聯(lián)合組42.6% vs. 單藥組62.5%），治療相關停藥率≤4%。所有126例隨機化患者均經(jīng)NGS確認攜帶EGFR敏感突變及預設TSG改變。

基線特征

研究流程圖

基線特征在兩組間均衡分布。126例患者中，110例（87.3%）攜帶TP53突變，其中23例（18.3%）伴其他TSG共突變（co-TSG組），87例（69.0%）僅為TP53突變。

2. 生存結局

中位隨訪25.3個月時，發(fā)生63例PFS事件（53.4%）。研究者評估的中位PFS在聯(lián)合組為19.78個月，單藥組為16.53個月（未分層HR=0.54，95%CI 0.32-0.92；分層HR=0.58，95%CI 0.34-0.97）。12個月PFS率分別為78.7% vs. 65.3%，18個月為67.2% vs. 40.8%，24個月為41.0% vs. 29.9%。

PFS

PFS亞組

所有預設及探索性亞組均顯示聯(lián)合治療具有相似幅度的PFS獲益。所有探索性終點的p值為名義值，聯(lián)合治療在女性、年齡<65歲、非吸煙者、基線無CNS轉移、TP53突變及ECOG PS 0分亞組中均顯示數(shù)值優(yōu)勢。在TP53突變亞組（n=110）中，聯(lián)合治療顯著延長中位PFS（18.69 vs. 16.30個月；HR=0.55，95%CI 0.32-0.95），而在非TP53突變亞組未觀察到獲益（HR=0.24，95%CI 0.04-2.52）。

TP53突變分層PFS

在僅TP53突變亞組（n=87），聯(lián)合治療顯著改善中位PFS（19.78 vs. 15.51個月；HR=0.50，95%CI 0.26-0.95）；而在TP53+RB1共突變亞組（n=20）未觀察到獲益（HR=0.95，95%CI 0.3-3.03）。值得注意的是，TP53伴非RB1 TSG共突變亞組（n=90）從化療聯(lián)合治療中獲得顯著PFS獲益（HR=0.50，95%CI 0.27-0.94）?；诠δ芊诸惖姆治鲲@示，TP53顯性負效應亞組（HR=1.13，95%CI 0.47-2.74）與功能喪失亞組（HR=0.43，95%CI 0.18-1.03）的PFS趨勢不同。

3. 腫瘤緩解

在FAS人群中，聯(lián)合治療的ORR為72.2%（95%CI 59.1%-82.3%），單藥組為67.2%（95%CI 55.0%-77.4%）。兩組均未觀察到完全緩解。聯(lián)合組DCR為92.6%（95%CI 82.5%-97.1%），單藥組為98.3%（95%CI 91.7%-99.7%）。中位DoR分別為17.28個月和14.92個月。

聯(lián)合組

單藥組

4. 安全性

聯(lián)合組中位治療持續(xù)時間為14.54個月（范圍8.51-20.53），單藥組為11.29個月（7.51-17.51）。79.6%聯(lián)合組患者完成≥4周期卡鉑治療，81.5%繼續(xù)培美曲塞維持治療（中位9周期）。治療相關AEs發(fā)生率在聯(lián)合組為90.7%（54/54），單藥組為75.0%（64/64）。≥3級AEs發(fā)生率分別為25.9%（14/54）和17.2%（11/64），嚴重AEs發(fā)生率分別為22.2%（12/54）和6.3%（4/64）。聯(lián)合組6例（11.1%）因治療相關AE停藥，單藥組2例（3.1%）。劑量中斷率分別為16.7%（9/54）和14.1%（9/64），劑量降低率分別為9.3%（5/54）和0%。所有劑量降低均因化療藥物（卡鉑4例，培美曲塞5例）。

安全性

化療相關血液學毒性為主要AEs。聯(lián)合組≥20%患者發(fā)生的AEs包括貧血（57.4% vs. 9.4%）、白細胞減少、AST/ALT升高。未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

ACROSS2是首個前瞻性隨機Ⅲ期研究，專門針對伴TSG共突變的EGFR突變型晚期NSCLC患者，證實阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞較單藥顯著延長PFS（19.78 vs. 16.53個月，HR=0.54）。PFS獲益在各主要亞組中具有一致性，DCR數(shù)值更高（92.6% vs. 98.3%），DoR更長（17.28 vs. 14.92個月），提示聯(lián)合治療通過更持久的緩解驅動PFS優(yōu)勢。盡管CNS轉移是分層因素，但CNS PFS未作為預設終點；探索性分析顯示聯(lián)合治療新發(fā)腦病灶比例更低（9.7% vs. 12.5%），CNS PFS呈獲益趨勢；正式CNS結局分析正在進行中。

FLAURA2和AENEAS2納入所有EGFR敏感突變患者，而ACROSS2選擇伴TSG共突變?nèi)巳骸１狙芯渴状吻罢靶则炞C了TSG共突變可能是療效預測標志物。與FLAURA2回顧性TP53亞組分析（HR=0.57，95%CI 0.29-1.12）不同，ACROSS2顯示TP53共突變患者接受聯(lián)合治療可顯著獲益（HR=0.55，95%CI 0.32-0.95）。MARIPOSA試驗（NCT04487080）中，293例TP53突變患者接受amivantamab-lazertinib治療，HR為0.65（95%CI 0.48-0.87），與ACROSS2的HR=0.55高度一致。

分子機制分析顯示，DNA結合域突變（外顯子5-7）尤其是外顯子6突變可能主導治療效應（HR=0.13，p=0.0306）。TP53+RB1共突變可能抵消聯(lián)合治療獲益（HR=0.95，20例患者）。這提示需進一步探索TSG功能分型以指導臨床實踐。

本研究局限性包括：①全部為東亞人群，可能限制外推性；②OS數(shù)據(jù)尚不成熟（事件率4%）；③開放標簽設計，影像評估由研究者而非獨立中心評審完成。

綜上，ACROSS2首次通過前瞻性隨機Ⅲ期研究證實，阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞較單藥顯著改善伴TSG共突變的EGFR突變型NSCLC患者PFS。該研究為精準強化治療策略提供了循證依據(jù)，提示在EGFR-TKI基礎上聯(lián)合化療可協(xié)同克服基因組復雜性。未來需進一步探索分子分型指導下的個體化治療模式，同時開展阿美替尼或其他TKIs的類似驗證研究。

參考資料

Duan JC, Zhong J, Sun BY, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026 Mar-Apr;76(2):e70071.

來源：e藥安全

免責聲明：本公眾號旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供腫瘤領域資訊參考，促進專業(yè)交流。內(nèi)容僅供信息交流，不可替代專業(yè)醫(yī)療指導，亦非診療建議。 據(jù)此操作，風險自擔。轉載內(nèi)容均已標注來源及作者。如有版權問題，請留言聯(lián)系，我們將及時處理。