近日，Tenpoint Therapeutics, Ltd.宣布：YUVEZZI?（臨床階段曾用名BRIMOCHOL? PF）現(xiàn)已在美國上市銷售，用于治療成人老花眼。YUVEZZI是首款且唯一一款獲批的雙活性成分滴眼液，融合了卡巴膽堿/酒石酸溴莫尼定兩種活性成分，2.75%/0.1%，二者聯(lián)合作用，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效、持久的療效，同時(shí)具備良好的耐受性與安全性。

YUVEZZI?用藥便捷，一日一次，采用一次性單劑量裝，無需冷藏。產(chǎn)品不含防腐劑，可與其他眼科局部用藥及隱形眼鏡聯(lián)合使用。為龐大的老花眼人群提供了一種更為便捷的治療選擇。

老花眼人群基數(shù)龐大，需要更為便捷的治療方式

老花眼在人群中普遍存在，45歲以上人群中，近90%患有老花眼。[1]老花眼導(dǎo)致的近距視物模糊可致眼疲勞、乏力、頭痛，限制日�；顒印2][3][4]目前大部分的老花眼患者依賴框架眼鏡矯正近視力。許多老花眼患者可能并不太喜歡佩戴框架眼鏡。以往佩戴隱形眼鏡的患者，或者是做過激光手術(shù)的患者，另外也包括熱愛運(yùn)動的人群，他們對獲得近視力更方便的手段可能會感興趣。

縮瞳劑通過縮小瞳孔直徑來維持清晰的近視力

在正常的情況下，眼睛通過改變晶狀體形狀及收縮瞳孔來調(diào)整聚焦深度。這一調(diào)節(jié)機(jī)制可使近處視物時(shí)，光線聚焦在視網(wǎng)膜上，從而維持清晰的近視力。[5]老花眼患者，由于年齡的因素，導(dǎo)致晶狀體彈性下降及其他結(jié)構(gòu)性的改變，晶狀體無法很好的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)近距聚焦，進(jìn)而出現(xiàn)典型的隨年齡增長而發(fā)生的近距視物模糊。[6]

圖：老花眼成像原理

縮瞳劑旨在通過縮小瞳孔直徑、增加聚焦深度來改善近視力，從而治療老花眼。[7][8][9]瞳孔縮小可產(chǎn)生針孔效應(yīng)，即使在晶狀體調(diào)節(jié)功能受損時(shí)，也能使光線更好地會聚于視網(wǎng)膜。[10][11]

YUVEZZI雙組份縮瞳滴眼液

YUVEZZI是一款雙組分滴眼液，通過卡巴膽堿與溴莫尼定的聯(lián)合作用治療老花眼。[12]其是通過兩種作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)瞳孔收縮，從而增強(qiáng)縮瞳效果：卡巴膽堿收縮虹膜括約肌[13]；溴莫尼定抑制虹膜開大肌[14]。溴莫尼定還可以提高卡巴膽堿的生物利用度，延長作用時(shí)長。[15]此外，溴莫尼定能夠松弛睫狀肌的緊張性收縮，提升瞳孔作用的選擇性。[12]另外，溴莫尼定影響房水動力學(xué)，可使卡巴膽堿在虹膜中維持更高濃度。[17]

圖：YUVEZZI是雙組份滴眼液，卡巴膽堿收縮虹膜括約肌，溴莫尼定抑制虹膜開大肌

YUVEZZI已完成的兩項(xiàng)關(guān)鍵的3期，BRIO I與BRIO II

FDA批準(zhǔn)YUVEZZI的上市申請是基于YUVEZZI已完成的兩項(xiàng)關(guān)鍵III期，BRIO I與BRIO II。

BRIO I，YUVEZZI用藥組達(dá)到20/40裸眼近視力的比例顯著高于單藥組

BRIO I臨床試驗(yàn)采用交叉設(shè)計(jì)，將單劑量BRIMOCHOL? PF與兩種單藥療法（2.75%卡巴膽堿、0.1%酒石酸溴莫尼定）進(jìn)行對比，每位受試者在至少3天洗脫期后依次接受全部3種滴眼液。該設(shè)計(jì)確保了基線瞳孔大小、眼表問題、晶狀體剩余調(diào)節(jié)力等患者特征在三組間保持一致。研究納入了182名受試者，包括45-80歲的有晶狀體眼或人工晶狀體眼，正視眼（±0.5屈光度），其基線近視力≤20/50、遠(yuǎn)視力≥20/25�；�測試后滴入藥液，并在10小時(shí)內(nèi)多個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測視力。[16]

在給藥后1、2、4、6小時(shí)，BRIMOCHOL? PF的療效均顯著優(yōu)于卡巴膽堿和溴莫尼定單藥。BRIMOCHOL? PF用藥組高達(dá)51%的受試者達(dá)到預(yù)設(shè)FDA終點(diǎn)：較給藥前基線提升≥15個(gè)字母（3行），且遠(yuǎn)視力下降未超過5個(gè)字母（1行）。這是FDA治療老花眼藥物臨床試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)的療效終點(diǎn)。[16]

對于希望擺脫眼鏡的老花眼患者而言，還有一個(gè)實(shí)用的療效終點(diǎn)是近視力（BUCNVA）達(dá)到20/40及以上的患者比例。在BRIO-I研究中，BRIMOCHOL?PF這一比例在給藥后1小時(shí)為85%，6小時(shí)為65%，10小時(shí)仍維持在49%。[16]

圖：BRIO I中YUVEZZI、2.75%卡巴膽堿、0.1%酒石酸溴莫尼定，分別達(dá)到20/40裸眼近視力（BUCNVA）人群比例

BRIO I試驗(yàn)中，YUVEZZI組未犧牲遠(yuǎn)視力，且整體耐受性良好

遠(yuǎn)視力下降5個(gè)字母及以內(nèi)是FDA對所有老視矯正滴眼液的要求，也是重要的安全指標(biāo)。4米距離雙眼裸眼遠(yuǎn)視力（BUCDVA）ETDRS字母數(shù)較基線的平均變化值，BRIO-I 研究中，三種制劑均未觀察到雙眼遠(yuǎn)視力的平均值下降。這表明BRIO I試驗(yàn)中,各用藥組近視力的改善并未以犧牲遠(yuǎn)視力為代價(jià)。[16]

圖：BRIO I臨床試驗(yàn)中，各用藥組4米距離雙眼裸眼遠(yuǎn)視力（BUCDVA）ETDRS字母數(shù)較基線的平均變化值

所有治療均未出現(xiàn)嚴(yán)重治療相關(guān)的不良事件，包括無視網(wǎng)膜脫離病例。BRIMOCHOL? PF 組最常見的癥狀為眼部刺激（14% 患者）和頭痛（9%）。無患者因耐受性問題退出研究。[16]

BRIO II 12個(gè)月用藥期間，YUVEZZI整體安全性良好，未觀察到藥物快速耐受現(xiàn)象

BRIO II是一項(xiàng)雙臂、多中心、隨機(jī)、雙盲對照的安全性與有效性研究，旨在對比BRIMOCHOL? PF與溶媒劑滴眼液，用于治療有晶狀體眼或人工晶狀體眼老花眼患者（臨床試驗(yàn)編號：NCT05135286）。該研究在美國47個(gè)研究中心共招募629名受試者。[18]

BRIO II達(dá)到了與美國FDA、歐洲藥品管理局（EMA）及英國藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）預(yù)先商定的主要終點(diǎn)：相較于溶媒劑對照組，在給藥后至8小時(shí)的所有觀測時(shí)間點(diǎn)，近視力均實(shí)現(xiàn)具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性改善（p≤0.008）。[18]

BRIMOCHOL? PF在所有時(shí)間點(diǎn)均顯著縮小瞳孔，且改善具有臨床與統(tǒng)計(jì)學(xué)意義�？s瞳效應(yīng)在8小時(shí)內(nèi)逐步消退。日間后期縮瞳程度減弱。在為期12個(gè)月的給藥階段中，研究未觀察到視力或瞳孔效應(yīng)出現(xiàn)快速耐受現(xiàn)象。[18]

在為期12個(gè)月的每日給藥期間，BRIMOCHOL? PF整體耐受性良好，未發(fā)生治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件。[18]

兆科眼科BRIMOCHOL? PF，國內(nèi)臨床II期完成入組，其他多個(gè)區(qū)域?qū)崿F(xiàn)對外授權(quán)合作

2022年，兆科眼科與Visus Therapeutics, Inc.(2024年12月，Tenpoint Therapeutics,Ltd.和Visus Therapeutics, Inc.完成合并，更名為Tenpoint Therapeutics,Ltd.)就BRIMOCHOL? PF產(chǎn)品權(quán)益簽訂合作。目前兆科眼科擁有BRIMOCHOL? PF大中華區(qū)，南韓及若干東盟國家[19]，澳洲，新西蘭及若干中東地區(qū)國家[20]的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。大陸方面進(jìn)展，兆科眼科BRIMOCHOL? PF國內(nèi)臨床II期已完成入組。其他區(qū)域市場，兆科眼科就BRIMOCHOL? PF已實(shí)現(xiàn)多個(gè)國家及地區(qū)的對外授權(quán)合作，包括中國香港、中國澳門、中國臺灣、韓國、印度尼西亞、新加坡、泰國、越南、澳大利亞和新西蘭。

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[18] Tenpoint Therapeutics Announces Positive Topline Data from Phase 3 Pivotal Study, BRIO-II, of BRIMOCHOLTM PF for the Treatment of Presbyopia. https://tenpointtherapeutics.com/

[19] 包括：文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、泰國、東帝汶、巴布亞新幾內(nèi)亞及越南。

[20] 包括：沙特阿拉伯、阿拉伯聯(lián)合酋長國、卡塔爾、巴林、科威特及阿曼

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