編者按：膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最具侵襲性的惡性腫瘤之一。在接受了手術(shù)、放療和化療等標(biāo)準(zhǔn)治療之后，患者的整體生存狀況仍不甚理想，這一現(xiàn)狀凸顯了該領(lǐng)域迫切的未竟臨床需求。

近期，

Journal of Medicinal Chemistry

隱藏在大腦中的“定時炸彈”

GBM作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最具侵襲性的惡性腫瘤類型之一，其臨床治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：患者確診后的中位總生存期（mOS）僅12～15個月，五年生存率不足5%，這一生存數(shù)據(jù)在過去數(shù)十年間幾乎未見顯著改善。盡管近年來癌癥研究領(lǐng)域的技術(shù)革新為GBM的分子機制解析帶來了突破性進展，但如何將這些基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為切實的臨床獲益，仍是神經(jīng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵問題。

在GBM的免疫逃逸機制中，吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）發(fā)揮著雙重調(diào)控作用：

一方面，作為色氨酸代謝過程中的關(guān)鍵酶，IDO1可將色氨酸代謝為下游的犬尿氨酸。體外研究結(jié)果表明，低水平的色氨酸或高水平的犬尿氨酸會抑制T細胞的功能，甚至誘導(dǎo)T細胞死亡。

但另一方面，越來越多的證據(jù)表明，IDO1還可能通過非酶效應(yīng)介導(dǎo)免疫抑制。值得注意的是，IDO1在在多種惡性腫瘤（包括GBM）中普遍過表達，且與患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。

然而，過去十余年間以IDO1為靶點的小分子抑制劑臨床試驗未能給患者帶來顯著的生存獲益。研究人員推測：傳統(tǒng)酶活性抑制策略可能僅能部分阻斷IDO1的免疫抑制功能，但它的非酶依賴機制仍可持續(xù)發(fā)揮作用。因此，若要徹底解除IDO1介導(dǎo)的免疫抑制，必須同步靶向其酶活性和非酶功能。

在此背景下，靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢：通過直接清除IDO1蛋白，可同時阻斷其雙重作用機制，從而為GBM的治療提供全新解決方案。

PTOTAC讓“老”靶點煥發(fā)新生

PROTAC是一種創(chuàng)新的小分子藥物形式，能夠通過特殊的機制來選擇性地降解致病蛋白質(zhì)。這種機制涉及將目標(biāo)蛋白質(zhì)招募到E3泛素連接酶上進行泛素化修飾，進而使其通過細胞的蛋白酶體途徑被降解。PROTAC由兩個配體組成，它們通過一個連接子相連：一個配體專門與目標(biāo)蛋白結(jié)合，而另一個配體則負責(zé)與E3連接酶結(jié)合。當(dāng)目標(biāo)蛋白和E3連接酶被招募到足夠近的距離時，后者將催化目標(biāo)蛋白的泛素化過程，進而導(dǎo)致其被蛋白酶體降解。

相較于傳統(tǒng)的小分子藥物，PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)策略具有幾項顯著優(yōu)勢，包括更高的選擇性和對先前被認為“不可成藥”的蛋白質(zhì)靶點的攻擊能力。經(jīng)過數(shù)十年的技術(shù)演進，PROTAC已從實驗室概念發(fā)展為具有明確臨床價值的治療策略，目前多個進入臨床研究的PROTAC分子充分驗證了這一技術(shù)的轉(zhuǎn)化潛力。此外，PROTAC還可以作為一種有效的研究手段，通過精確清除特定蛋白，深入解析目標(biāo)蛋白的生物學(xué)功能及其非經(jīng)典作用機制。

這種雙重價值在IDO1靶向治療中表現(xiàn)得尤為突出：設(shè)計靶向IDO1的PROTAC既能全面阻斷其酶催化活性和非酶依賴性免疫抑制功能，又可為闡明IDO1在腫瘤微環(huán)境中的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供有力工具。

新型IDO1靶向PROTAC的誕生

2022年，該研究團隊成功開發(fā)了一款靶向IDO1的PROTAC分子NU223612，該分子創(chuàng)新性地將高選擇性IDO1抑制劑BMS-986205作為IDO1靶向配體，與E3泛素連接酶中的底物受體蛋白cereblon（CRBN）通過連接子共價結(jié)合。

體外實驗證實，NU223612通過腹腔給藥后能在腦組織中達到2 μM的有效濃度，并在顱內(nèi)膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中成功降解IDO1蛋白，顯著延長了模型動物的生存期?；谶@些積極結(jié)果，研究團隊著手對該先導(dǎo)化合物進行優(yōu)化，重點提升其對IDO1的降解效率，同時改善其血腦屏障穿透能力和整體藥代動力學(xué)特征。

這項研究采用系統(tǒng)化的模塊優(yōu)化策略，針對先導(dǎo)化合物NU223612的三個核心結(jié)構(gòu)單元——CRBN配體、連接子和IDO1靶向配體分別進行結(jié)構(gòu)修飾。通過這種設(shè)計策略，研究人員得以全面評估各結(jié)構(gòu)單元對藥物分子效力、效能及生物利用度的具體影響，為開發(fā)具有理想藥效和藥代特性的腦靶向IDO1降解劑奠定基礎(chǔ)。

基于分子建模分析，研究團隊首先系統(tǒng)考察了連接子取代位置對降解活性的影響，發(fā)現(xiàn)CRBN和IDO1配體連接方式的微小改變即可顯著影響降解效力。這一發(fā)現(xiàn)促使研究人員將優(yōu)化重點轉(zhuǎn)向連接子剛性改造，先后設(shè)計合成了PROTAC 10-13及進一步優(yōu)化的18、19系列分子。

通過體外降解實驗分析，研究人員發(fā)現(xiàn)連接子組成及其與E3連接酶/IDO1配體的結(jié)合模式共同決定了PROTAC的降解效率。在保持剛性骨架的基礎(chǔ)上，團隊對連接子結(jié)合到IDO1配體/CRBN配體的取代基進行精細優(yōu)化，成功獲得兩個具有顯著降解性能提升的先導(dǎo)化合物：PROTAC 20和PROTAC 21。這兩個分子在多種人源腫瘤模型中展現(xiàn)出廣譜降解活性，包括七種不同來源的惡性腫瘤細胞，且其作用機制嚴(yán)格依賴CRBN介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)。

▲先導(dǎo)化合物分子結(jié)構(gòu)及IDO1降解特征（圖片來源：參考資料[1]）

藥代動力學(xué)分析表明，先導(dǎo)化合物PROTAC 21（代號：NU227326）表現(xiàn)出更優(yōu)的血漿半衰期（5.7小時）和腦組織滯留性，而PROTAC 20（代號：NU227327）具有更強的血腦屏障穿透能力（腦/血漿暴露比達10%）。蛋白質(zhì)組學(xué)分析進一步證實，這兩個先導(dǎo)化合物分子均保持高度選擇性，僅誘導(dǎo)不超過5種非靶蛋白的降解。這些發(fā)現(xiàn)為后續(xù)開發(fā)兼具高效降解活性和良好腦部暴露特性的IDO1 PROTAC分子提供了重要結(jié)構(gòu)參考。

基于當(dāng)前研究成果，研究團隊下一步將重點評估NU227326在免疫活性GBM動物模型中的治療潛力，系統(tǒng)考察該化合物在整個疾病進展過程中對腫瘤微環(huán)境及免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)影響，這些工作將為我們深入理解IDO1 PROTAC在GBM治療中的作用機制指明新的方向。

參考資料：

[1] Monsen, Paige J et al. “Rational Design and Optimization of a Potent IDO1 Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC).” Journal of medicinal chemistry vol. 68,4 (2025): 4961-4987. doi:10.1021/acs.jmedchem.5c00026

[2] Dewdney, B., Jenkins, M.R., Best, S.A. et al. From signalling pathways to targeted therapies: unravelling glioblastoma’s secrets and harnessing two decades of progress. Sig Transduct Target Ther 8, 400 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01637-8

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