【導(dǎo)讀】KRAS 突變在超過 90%的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）病例中被發(fā)現(xiàn)，這使得 PDAC 對化療具有內(nèi)在耐藥性，并重塑了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME），令臨床上首選的化療 - 免疫治療組合令人失望。

7月8日，復(fù)旦大學(xué)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Cascade-Targeted Nanoparticles for Enhanced Gemcitabine Delivery and Adenosine Metabolism Modulation to Overcome Treatment Resistance in Pancreatic Cancer”，本研究中，研究人員制備了對活性氧（ROS）響應(yīng)的帶正電聚合物 B-PDEA，并將其組裝成聚復(fù)合物以負(fù)載下調(diào) CD39 的小干擾 RNA。通過酶可裂解肽將負(fù)載吉西他濱的白蛋白與聚復(fù)合物偶聯(lián)，形成完整的納米顆粒，用于一線化療藥物和 CD39 調(diào)節(jié)核酸的共遞送，顯示出增強的吉西他濱細(xì)胞內(nèi)遞送能力和腺苷代謝調(diào)節(jié)能力。這種方法通過改變腫瘤微環(huán)境中的代謝免疫交互作用，激活了抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時實現(xiàn)了化療增敏，展現(xiàn)出治療胰腺導(dǎo)管腺癌的巨大潛力。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507118

背景知識

01

臨床上，超過 90% 的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）病例攜帶 KRAS 基因突變，具有高度侵襲性和惡性增殖的特點。KRAS 突變改變了 PDAC 的物質(zhì)運輸和代謝模式，導(dǎo)致其對化療和免疫治療產(chǎn)生內(nèi)在耐藥性。盡管一線臨床治療方案是化療（吉西他濱 + 白蛋白結(jié)合型紫杉醇）+ 免疫治療（抗 PD-1 治療，如帕博利珠單抗），但上述聯(lián)合方案的療效仍難以令人滿意。

在原位胰腺導(dǎo)管腺癌模型中增強的抗腫瘤功效

02

受納米顆粒在體外顯著的腺苷代謝調(diào)節(jié)抗腫瘤及免疫激活能力的鼓舞，研究人員采用攜帶原位胰腺導(dǎo)管腺癌腫瘤的雄性 C57BL/6 小鼠評估了其體內(nèi)抗腫瘤及微環(huán)境調(diào)節(jié)效果。在腫瘤植入 10 天后，每隔 3 天靜脈注射不同藥物或納米顆粒，共注射 4 次。每隔一天測量并記錄小鼠體重變化。從腫瘤植入第 8 天起，每 5 天用 IVIS 監(jiān)測一次每只小鼠的腫瘤體積，共監(jiān)測 4 次。結(jié)果表明，在所有治療組中，siCD39@BPDEA-pep-Alb 治療組（G6）腫瘤生長最慢，生存時間最長，表明完整納米顆粒具有良好的應(yīng)用前景。在治療過程中，各組小鼠平均體重保持穩(wěn)定，表明其具有良好的系統(tǒng)安全性。為檢查治療是否造成任何異常，研究人員進行了蘇木精 - 伊紅（H&E）染色。收集每組的血漿，以檢測肝酶水平以及腎功能指標(biāo)。組織學(xué)結(jié)構(gòu)和生化參數(shù)得以維持，表明完整納米顆粒具有良好的生物相容性。

原位胰腺導(dǎo)管腺癌模型中的抗腫瘤療效

研究人員進一步研究了不同治療方法的抗腫瘤效果及機制。在吉西他濱（G2）和 scr-siRNA@BPDEA-pep-Alb（G4）治療組中，CD39 表達(dá)顯著上調(diào)，這表明化療加劇了異常的腺苷代謝，而這一現(xiàn)象在其他治療組（G3、G5 和 G6）中可通過 siCD39 得以逆轉(zhuǎn)。通過免疫熒光染色也觀察到了類似的結(jié)果，證實了含 siCD39 納米顆粒的 CD39 抑制能力。研究表明，治療后還發(fā)現(xiàn) STAT3 激活和 PD-L1 表達(dá)受到抑制，表明納米顆粒具有重塑免疫微環(huán)境和阻斷潛在免疫逃逸途徑的能力。與體積增長和生存時間延長的趨勢一致，siCD39@BPDEA-pep-Alb 治療組（G6）的腫瘤樣本顯示出最低的增殖標(biāo)志物 Ki67 和最強的凋亡標(biāo)志物C-Caspase3信號強度，表明其具有最佳的抗腫瘤能力。此外，研究進一步證實了代謝微環(huán)境調(diào)節(jié)對基質(zhì)的調(diào)節(jié)作用。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507118

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