引言：在創(chuàng)新藥競(jìng)賽中，轉(zhuǎn)錄因子正從“難下手”的靶點(diǎn)成為可被藥物精準(zhǔn)調(diào)控的新靶點(diǎn)賽道。

它們?nèi)缤胺肿娱_(kāi)關(guān)”，可進(jìn)入細(xì)胞核結(jié)合DNA，驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)，在癌癥、自身免疫、心血管與神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起調(diào)控作用。

不過(guò)，一方面這類蛋白缺乏可“競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合”的催化位點(diǎn)，另一方面轉(zhuǎn)錄因子還要受翻譯后修飾與蛋白互作調(diào)控。

因此，傳統(tǒng)的“活性位點(diǎn)靶向”邏輯成藥很難奏效。

但隨著小分子新的化學(xué)空間與口袋發(fā)現(xiàn)技術(shù)揭示“隱形口袋”，及以PROTAC為代表的靶向蛋白降解用泛素“清除”致病蛋白技術(shù)的發(fā)展， 轉(zhuǎn)錄因子的成藥性被重新定義。

C4 Therapeutics降解靶向IKZF1/3用于治療多發(fā)性骨髓瘤與非霍奇金淋巴瘤；

Kymera、Nurix以降解平臺(tái)瞄準(zhǔn)STAT6；Recludix以SH2結(jié)構(gòu)域策略選擇性靶向STAT6/STAT3，治療過(guò)敏與Th17驅(qū)動(dòng)疾病。

由此迎來(lái)轉(zhuǎn)錄因子藥物的加速期。

其中STAT6、IRF5、IRAK4這三個(gè)靶點(diǎn)是免疫網(wǎng)絡(luò)的上游“樞紐”通路（Type?2炎癥、IFN通路、TLR/IL?1R軸）

調(diào)控大量炎癥因子與免疫細(xì)胞命運(yùn)，一旦被抑制或降解，就能同時(shí)下調(diào)多條下游炎癥瀑布反應(yīng)，因而在多個(gè)器官與疾病表型中見(jiàn)效。

采用口服降解劑讓這些傳統(tǒng)“難藥化”靶點(diǎn)可被高效、選擇性地關(guān)停，放大了跨適應(yīng)癥的治療覆蓋面。

（之前分享過(guò) ）

今天跟大家分享的靶點(diǎn)，IRF5（轉(zhuǎn)錄因子）與先天免疫與自身免疫炎癥放大相關(guān)，有望多病種受益。

2、IRF5 靶點(diǎn)介紹

干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）家族是一類轉(zhuǎn)錄因子，在哺乳動(dòng)物中包含九個(gè)成員。

該家族最早于20世紀(jì)80年代末被鑒定，負(fù)責(zé)調(diào)控I型干擾素（IFN）基因的表達(dá)。

隨后研究表明，IRFs在多種生物學(xué)機(jī)制中發(fā)揮核心作用，如感染的免疫應(yīng)答、腫瘤抑制及免疫細(xì)胞分化等。

干擾素調(diào)節(jié)因子5（IRF5）是IRF家族的轉(zhuǎn)錄因子，在Toll樣受體MyD88先天免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)銜接通路介導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。

IRF5在該途徑中經(jīng)歷多次調(diào)節(jié)，包括翻譯后修飾。

2、IRF5 在免疫致病通路中的角色與藥物學(xué)驗(yàn)證？

IRF5是多種先天免疫信號(hào)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、M1 巨噬細(xì)胞與 B 細(xì)胞中被特異激活。

IRF5已被證明在多種疾病中高表達(dá)，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病。

IRF5激活驅(qū)動(dòng)三大疾病相關(guān)通路：

• 抑制促炎因子軸：如Humira（抗 TNF）、Stelara（抗 IL?12/23）；

• 干擾素軸：如Saphnelo（抗IFNAR通路）；

• B 細(xì)胞/自身抗體軸：如Benlysta（抗 BAFF）、Rituxan（抗CD20）；

IRF5調(diào)控的每條信號(hào)的功能都在臨床獲得了不同程度的驗(yàn)證，且基于這些發(fā)現(xiàn)，一些藥物都已獲批準(zhǔn)，或已產(chǎn)生了希望的臨床數(shù)據(jù)。

通過(guò)已有靶點(diǎn)藥物， 臨床已驗(yàn)證的通路的重要性，可推測(cè)直接抑制/降解IRF5有望帶來(lái)更選擇性、廣譜且持久的免疫調(diào)節(jié)效果。

適用于SLE、干燥綜合征、RA、IBD等自免疾病。

3、IRF5 靶點(diǎn)研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)情況

IRF家族成員高度同源且IRF5激活涉及多步過(guò)程，傳統(tǒng)抑制手段難以實(shí)現(xiàn)對(duì)IRF5的有效且選擇性阻斷。

相比下，靶向蛋白降解（TPD）可特異性的降解IRF5蛋白，從源頭切斷其全部信號(hào)通路。

在保留正常細(xì)胞功能的同時(shí)，精準(zhǔn)阻斷細(xì)胞特異性的免疫失衡。

（1）HotspotTherapeutics

HotSpot Therapeutics是一家總部位于美國(guó)Biotech，專注于開(kāi)發(fā)小分子藥物。

核心技術(shù)是利用很多疾病相關(guān)蛋白的非傳統(tǒng)活性位點(diǎn)（active site）抑制來(lái)調(diào)控，利用蛋白能遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)構(gòu)象與功能的“變構(gòu)/調(diào)控?zé)狳c(diǎn)”區(qū)域；

通過(guò)選擇性靶向這些熱點(diǎn)，可獲得更好選擇性、安全性和療效的藥物。

他們平臺(tái)發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)了高效且選擇性強(qiáng)的IRF5小分子抑制劑。

這些抑制劑已獲得令人信服的體內(nèi)數(shù)據(jù)，證明了IRF5抑制劑的三重機(jī)制效應(yīng)。

有望在未來(lái)1-2 年推進(jìn)至臨床。

（2）Kymera therapeutics

Kymera開(kāi)發(fā)的KT-579是全球首創(chuàng)（First-in-Class）的口服 IRF5 降解劑，具有在多種疾病中廣泛應(yīng)用的潛力。

關(guān)鍵亮點(diǎn)在于原代人源細(xì)胞、狼瘡患者供體細(xì)胞、狼瘡與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的體內(nèi)模型中 表現(xiàn)出強(qiáng)勁活性 在安全性研究中耐受性優(yōu)異，最高可耐受為預(yù)期人體有效暴露濃度的200倍。

該項(xiàng)目正在開(kāi)展IND遞交所需的研究，預(yù)計(jì)2026年初啟動(dòng)Phase 1臨床。

4、“坑”在哪里？

這個(gè)靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)少也有其自身的缺點(diǎn)和局限！

（1）首先是靶點(diǎn)屬性“難藥化”，IRF5是核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，缺少可成藥的深口袋，傳統(tǒng)小分子抑制劑難以直接、選擇性地阻斷其DNA結(jié)合或二聚；

利用抗體靶向，藥物又難以進(jìn)入細(xì)胞核。

（2）同時(shí)其測(cè)定與生物標(biāo)志物復(fù)雜。IRF5的活化依賴磷酸化、定位與復(fù)合體裝配，動(dòng)態(tài)且細(xì)胞類型特異，體內(nèi)可量化的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物與伴隨診斷尚不成熟，增加PoC難度與試驗(yàn)成本。

（3）安全性與治療窗不確定，IRF5處于先天免疫/干擾素通路上游，廣泛抑制可能帶來(lái)抗感染能力下降、疫苗應(yīng)答受損等風(fēng)險(xiǎn)，早期投資謹(jǐn)慎。

（4）競(jìng)爭(zhēng)與路徑優(yōu)先級(jí)，在同一適應(yīng)癥中，業(yè)界更偏好已有驗(yàn)證的下游或可成藥的更好節(jié)點(diǎn)（如JAK、TYK2、IRAK4、BTK等），擠壓IRF5的資源配置。

（5）最后是技術(shù)時(shí)機(jī)問(wèn)題，需依賴蛋白降解劑、分子膠等新平臺(tái)；這些平臺(tái)近幾年才逐漸成熟，IRF5的系統(tǒng)性驗(yàn)證與化學(xué)可行性尚處爬坡階段。

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