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商務咨詢/顧問/請@yellowscholar?作者：黃先生斜杠青年

#化學 #疾病 #藥

圖片通過：蓋蒂圖片社

人體脂肪細胞可用于再生受損的心臟和老化的關(guān)節(jié)。那么我們應該開始增加體重嗎？

你認為我們可以用脂肪來再生心臟嗎？2001 年夏天，印第安納大學基思·馬奇 （Keith March） 的研究實驗室的博士后研究員團隊正試圖改進支架，這是一種小網(wǎng)狀管，可以放置在阻塞的冠狀動脈內(nèi)以保持它們暢通，從而恢復心臟充足的血液和氧氣供應。但即使是最好的支架也無法治愈已經(jīng)因心臟病發(fā)作而不可逆轉(zhuǎn)地受損的心臟組織。當時他們覺得未來的浪潮是新興的心血管再生領(lǐng)域，即使用干細胞修復心臟和生長新血管的想法。

然而，當基思建議研究員們用脂肪來產(chǎn)生這些細胞時，他們以為她在開一個內(nèi)部玩笑。脂肪療法的歷史充滿了迷信和神話。幾個世紀以來，人們一直相信用人類脂肪制成的香膏摩擦胳膊和腿可以治愈骨折、四肢殘廢和關(guān)節(jié)疼痛。社會習俗禁止以去除人體體液或組織為目的解剖人體，但這些規(guī)則不適用于被處決的罪犯，尤其是在沒有家庭成員認領(lǐng)尸體的情況下。直到 18 世紀中葉，這為一群社會棄兒提供了一個有利可圖的機會：劊子手，他們成為專業(yè)的提取者，其技能和解剖學知識往往超過學術(shù)醫(yī)生。加州大學戴維斯分校的歷史學家凱西·斯圖爾特 （Kathy Stuart） 在她的著作《被玷污的行業(yè)和社會棄兒》（2000 年）中對劊子手的工作和生活進行了扣人心弦的描述。一些劊子手甚至開始了自己的醫(yī)療實踐，自己銷售人類脂肪等產(chǎn)品。

今天，我們明白，在四肢上摩擦人類脂肪沒有任何醫(yī)療益處——但基思建議可以重新發(fā)現(xiàn)脂肪作為心臟再生的治療材料來源。直到他向研究員們展示了細胞生物學家帕特里夏·祖克 （Patricia Zuk） 和她在再生生物工程和修復實驗室的同事于 2001 年撰寫的一篇論文后，研究員們才認真對待，該實驗室當時由加州大學洛杉磯分校 （UCLA） 的馬克·赫德里克 （Marc Hedrick） 負責。通過分析通過吸脂術(shù)獲得的脂肪，研究人員和整形外科醫(yī)生團隊發(fā)現(xiàn)了大量的成體干細胞！這是一個非凡的發(fā)現(xiàn)：畢竟，成體干細胞的稀缺部分阻礙了過去的器官再生工作。

我是斜杠青年，一個PE背景的雜食性學者！?致力于剖析如何解決我們這個時代的重大問題！?使用數(shù)據(jù)和研究來解真正有所作為的因素！

干細胞可以被用作再生的引擎，因為它們尚未致力于特定的細胞命運。它們非常柔韌，如果在實驗室中暴露于適當?shù)幕瘜W和環(huán)境線索，它們可以轉(zhuǎn)化為各種珍貴的細胞類型，例如神經(jīng)元或跳動的心臟細胞。這使得它們非常適合修復或再生患病的器官和組織。例如，如果心臟因嚴重心臟病發(fā)作而受損并留下疤痕，干細胞可用于用跳動的心肌細胞（心肌細胞）替換疤痕組織。

2001 年，研究人員獲得了兩種類型的人類干細胞：胚胎干細胞和成體干細胞。使用胚胎干細胞的優(yōu)點是它們可以轉(zhuǎn)化為器官或組織再生所需的每種主要細胞類型：肝細胞、神經(jīng)元或心肌細胞，僅舉幾例。

然而，使用人類胚胎干細胞（通常來自受精診所大量剔除的剩余受精卵）在美國長期以來一直存在爭議，甚至被一些宗教團體比作謀殺。作為回應，2001 年 8 月，政府將使用限制在實驗室中已經(jīng)培養(yǎng)的少數(shù)人類胚胎干細胞系。

也有科學障礙。胚胎干細胞可以無限擴增，因為它們含有高水平的稱為端粒酶的抗衰老蛋白，這種蛋白質(zhì)有助于賦予癌細胞永生。當胚胎干細胞轉(zhuǎn)化為成熟細胞時，它們會失去類似癌癥的永生性。但始終存在一小部分永生干細胞可能未被發(fā)現(xiàn)并可能形成腫瘤的風險。此外，所有源自胚胎干細胞的再生細胞都帶有原始受精卵的遺傳特征——外來供體組織。因此，如果患者接受由人類胚胎干細胞工程化的新器官或組織，他們可能需要免疫抑制治療;這種療法可以防止排斥反應，但會為傳染病打開大門。

成體干細胞有一些優(yōu)點。它們不是不朽的，因此不太可能形成腫瘤。它們不是來自胚胎，也沒有政治包袱。它們可以從患者本人身上取出，從而降低免疫排斥的風險。

但成體干細胞也存在不足。它們比胚胎對應物更成熟，因此它們轉(zhuǎn)化為其他細胞類型的能力受到限制。例如，來自骨髓的造血成體干細胞可以轉(zhuǎn)化為紅細胞和白細胞，但不可能可靠地從中提取心肌細胞。間充質(zhì)干細胞是另一種形式的成體干細胞，可以在骨髓中找到。它們可以產(chǎn)生骨骼、脂肪和軟骨，但我們幾乎沒有證據(jù)表明它們始終形成心肌細胞。成體干細胞療法的另一個主要障礙是我們的身體只含有有限的數(shù)量。每次我們征用成體干細胞庫用于新療法時，我們都有損害其最初目的的風險。例如，從個人骨髓中提取大量成體干細胞來治療心臟病，可能會耗盡骨髓履行其主要功能（產(chǎn)生血細胞）的能力。

2001 年加州大學洛杉磯分校實驗室的發(fā)現(xiàn)似乎準備改變一切。如果像利用我們的脂肪庫這樣簡單的事情就解決了稀缺問題，那么我們就不必擔心提取珍貴骨髓或其他更稀有的干細胞庫的風險。這看起來很簡單：大量的脂肪干細胞可能就存在于我們的皮膚表面之下。

但沒有什么事情像看起來那么簡單。

為了進行研究，加州大學洛杉磯分校的團隊仔細解析了患者的新鮮吸脂樣本。他們首先去除了脂肪細胞——充滿脂肪滴的成熟脂肪細胞。分離步驟很簡單，因為脂肪比水輕，因此會漂浮到頂部。丟棄成熟脂肪后，他們專注于剩余的細胞，他們稱之為“加工脂肪抽吸物”（PLA）。分析 PLA，他們發(fā)現(xiàn)了多種細胞類型：未成熟脂肪細胞、形成血管的皮膚（或內(nèi)皮）細胞和形成疤痕的脂肪細胞。

研究人員決定尋找隱藏在這種 PLA 混合物中某處的干細胞。他們的理由很有趣。如果 PLA 含有尚未吸收脂肪滴的未成熟脂肪細胞，也許這些細胞可以被哄騙成為其他細胞類型——換句話說，也許未成熟細胞是干細胞。

為了檢驗這一假設(shè)，他們將 PLA 暴露于相同的蛋白質(zhì)和生長因子中，這些蛋白質(zhì)和生長因子已被確定為將骨髓來源的間充質(zhì)干細胞轉(zhuǎn)化為骨骼和軟骨的線索。該策略奏效了：使用相同的生長因子，來自人類脂肪的 PLA 細胞確實可以轉(zhuǎn)化為骨骼和軟骨。不僅如此，與普通成體干細胞不同，人們可以在培養(yǎng)皿中大量培養(yǎng) PLA 細胞。幾周后，一百萬個 PLA 細胞可以很容易地變成數(shù)十億個細胞，足以改造組織。一次吸脂抽吸物含有足夠的這些細胞來形成骨骼和軟骨層，最終可能會治療患有骨折、骨質(zhì)疏松癥或慢性關(guān)節(jié)炎的患者。將毫無價值的脂肪轉(zhuǎn)化為有價值的軟骨和骨骼進行組織再生的整個想法具有煉金術(shù)的環(huán)，但論文中的科學數(shù)據(jù)是可靠的。

將脂肪轉(zhuǎn)化為骨骼或軟骨非常適合骨科目的，但心臟病專家們的目標是將吸脂抽吸液中的脂肪干細胞轉(zhuǎn)化為心血管細胞，例如形成所有血管內(nèi)壁的心肌細胞或內(nèi)皮細胞。然后，他們將能夠使用這些細胞來恢復心臟病患者的心臟功能或生長新血管。到 2001 年底，他們在印第安納大學組建了一個研究人員團隊來幫助進行實驗。Keith 還安排了當?shù)卣瓮饪漆t(yī)生的穩(wěn)定吸脂脂肪供應。

當研究員將這些細胞放在大鼠的心臟細胞旁邊時，它們開始同步跳動。他們幾乎無法抑制自己的興奮

使用加州大學洛杉磯分校團隊開創(chuàng)的方法，他們獲得了數(shù)百萬個可以在培養(yǎng)皿中擴增的 PLA 細胞。然后是更具挑戰(zhàn)性的部分：將脂肪細胞轉(zhuǎn)化為治療心臟病的前體，包括用于再生心肌的心肌細胞和用于修復或生長血管的內(nèi)皮細胞。

首先，他們必須開發(fā)轉(zhuǎn)化過程的配方，以其他干細胞研究人員用來從胚胎或成體干細胞生成心肌細胞和內(nèi)皮細胞的方法為基礎(chǔ)。大多數(shù)食譜需要數(shù)周的曝光才能知道它們是否有效。有些日子研究員們非常不耐煩，甚至每隔幾個小時就將培養(yǎng)好的細胞從細胞培養(yǎng)箱中取出，希望以某種方式實時瞥見正在發(fā)生的轉(zhuǎn)化。事實上，這些食譜似乎是失敗的。2002 年的大部分時間里，研究小組都在嘗試調(diào)整配方，改變他們接種的細胞數(shù)量并修改生長因子組合。

最終，在少數(shù)實驗中，一些脂肪衍生的細胞開始有節(jié)奏地收縮和跳動，就像真正的心肌細胞一樣。當研究員將這些細胞放在大鼠的心肌細胞旁邊時，它們甚至開始同步跳動。他們幾乎無法抑制自己的興奮;經(jīng)過幾個月的嘗試，他們終于看到了潛力的證據(jù)。不幸的是，當他們在接下來的幾周內(nèi)嘗試重復實驗時，他們沒有看到一個看起來像跳動的心臟細胞的脂肪組織衍生細胞。研究員嘗試將脂肪衍生細胞轉(zhuǎn)化為血管內(nèi)皮細胞的嘗試也相當令人失望。2002 年，加州大學洛杉磯分校團隊發(fā)表了另一篇更全面的論文，證實了他們早期的發(fā)現(xiàn)，即人類脂肪含有成體干細胞。其他實驗室也證實了這一發(fā)現(xiàn)。但所有這些證據(jù)只會讓他們更加沮喪——他們一事無成。

2003 年初，當研究小組決定進行最后一條調(diào)查時，他們幾乎放棄了這個項目：他們假設(shè)，即使脂肪的庫太有限而無法產(chǎn)生心肌細胞，也許它仍然可以通過另一種途徑幫助修復心臟。他們的懷疑是基于成人骨髓間充質(zhì)干細胞釋放生長因子的報道，這些生長因子可以滋養(yǎng)和加速鄰近細胞的再生。研究人員越來越多地將這些干細胞稱為“基質(zhì)細胞”，源自拉丁語“基質(zhì)”，意為床墊或被子，以表示它們的支持功能。

也許PLA細胞也有一種支持功能，可以用于再生療法？與其把所有的精力都花在試圖將 PLA 細胞轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細胞上，也許他們應該將 PLA 細胞與內(nèi)皮細胞并排培養(yǎng)并研究發(fā)生了什么。

2003 年春天，他們進行了這些實驗。正如預期的那樣，人類內(nèi)皮細胞被放置在自組織成細管網(wǎng)絡的特殊凝膠上。但是當他們將 PLA 細胞添加到凝膠中時，血管樣管的生長增加了數(shù)倍。只需通過顯微鏡看一眼，就會發(fā)現(xiàn)白天和黑夜的差異：PLA 細胞不是僅由內(nèi)皮細胞形成的骨瘦如柴的管子，而是形成了看起來像真血管的厚結(jié)構(gòu)。

下一步是找到產(chǎn)生這種巨大效果的生長因子。通過分析它們產(chǎn)生的 PLA 基因和蛋白質(zhì)，他們發(fā)現(xiàn)了促進血管存活、再生和生長的不是一種因素，而是多種因素。所有因素之間的協(xié)同作用可能解釋了為什么它們?nèi)绱擞行?。這些生長因子不僅激活了內(nèi)皮細胞的生長，還使內(nèi)皮細胞更能抵抗壓力。在這項工作之后，研究員決定將 PLA 細胞重新命名為“脂肪基質(zhì)細胞”（ASC），以強調(diào)它們的“基質(zhì)”或看護功能有助于它們形成血管的能力。

特別重要的是發(fā)現(xiàn) ASC 不僅僅是盲目地生產(chǎn)生長因子。它們的生產(chǎn)力由細胞感知氧氣的能力調(diào)節(jié)。當置于低氧環(huán)境中時，ASC 會使血管生長所需因子的產(chǎn)生增加一倍或三倍。這種與生俱來的能力使 ASC 成為治療心血管疾病的非常有吸引力的選擇。血管阻塞患者的心臟和四肢肌肉組織缺氧;植入根據(jù)氧氣水平釋放治療分子的 ASC 似乎好得令人難以置信。

為了探索治療價值，研究小組切斷了實驗小鼠腿部下部的血液供應。然后，一半的小鼠將人 ASC 注射到腿部肌肉中。他們觀察到在接受 ASC 治療的小鼠中，通過新血管的血流驚人地恢復，但他們的對照組卻沒有。

研究小組原本希望將脂肪干細胞轉(zhuǎn)化為心血管細胞，但相反，他們發(fā)現(xiàn)了一種似乎是再生血管系統(tǒng)和治愈心臟的有效新工具。

但成體干細胞也存在不足。它們比胚胎對應物更成熟，因此它們轉(zhuǎn)化為其他細胞類型的能力受到限制。例如，來自骨髓的造血成體干細胞可以轉(zhuǎn)化為紅細胞和白細胞，但不可能可靠地從中提取心肌細胞。間充質(zhì)干細胞是另一種形式的成體干細胞，可以在骨髓中找到。它們可以產(chǎn)生骨骼、脂肪和軟骨，但研究小組幾乎沒有證據(jù)表明它們始終形成心肌細胞。成體干細胞療法的另一個主要障礙是他們的身體只含有有限的數(shù)量。每次他們征用成體干細胞庫用于新療法時，他們都有損害其最初目的的風險。

例如，從個人骨髓中提取大量成體干細胞來治療心臟病，可能會耗盡骨髓履行其主要功能（產(chǎn)生血細胞）的能力。當超重的男人沉浸在肥胖羞辱的文化中時，人們的體重經(jīng)常被視為道德墮落和暴食的標志，研究小組從展示脂肪不是純粹的邪惡并且可以得到充分利用中獲得極大的樂趣。他們的論文于 2004 年 1 月在《循環(huán)》雜志上被接受發(fā)表，喧囂開始了。報紙和網(wǎng)站對轉(zhuǎn)化脂肪用于心血管目的的想法和 Keith 一樣感興趣。研究小組甚至開始在家里接到電話，要么是記者，要么是患者打來的，他們想知道他們是否應該接受吸脂手術(shù)來提取心臟干細胞。出于某種原因，最擅長查找他們的家庭電話號碼的人也最不擅長遵守時區(qū)禮儀。他們偶爾會發(fā)現(xiàn)自己在半夜接電話，不得不解釋他們的工作。

“不，他們并不是說胖是件好事。事實上，他們甚至知道肥胖或糖尿病患者的 ASC 是否與正常體重受試者的 ASC 一樣有效。

“不，并非所有脂肪都由干細胞組成，也許只是一小部分?！?/p>

“不，請不要僅僅為了創(chuàng)造干細胞的緩存而增加體重?！?/p>

在正常工作時間給出令人信服的答案已經(jīng)夠困難的了，但當你在凌晨 1 點被叫醒時，電話那頭的聲音向你打招呼，“你是胖科學家嗎？

自加州大學洛杉磯分校實驗室于 2001 年發(fā)表其工作以來，脂肪干細胞生物學領(lǐng)域蓬勃發(fā)展。主要推動力是將實驗室發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床研究和治療方法。今天，研究中的心血管患者在接受吸脂術(shù)后正在接受自己的 ASC 注射。希望 ASC 能夠生長血管或改善心臟功能。

然而，這些治療也可能帶來風險。盡管 ASC 來自患者本人，但當注射到心臟時，它們?nèi)匀皇恰巴鈦淼摹?，從某種意義上說，它們不屬于那里。它們可能不會引發(fā)典型的免疫排斥反應，但如果注射的細胞沒有找到合適的支架，它們可能會死亡——而細胞死亡可能會引發(fā)破壞性的炎癥反應。更重要的是，幾乎沒有證據(jù)表明 ASC 在體內(nèi)存活超過一周;因此，心臟病患者的治療可能需要使用必須將導管插入心臟或冠狀動脈的導管重復細胞注射——這種重復注射并非沒有風險。事實上，研究有很多東西需要學習，將細胞噴入人類心臟的臨床試驗可能還為時過早。

那么，為什么要匆忙呢？答案可以在一個著名的蘇菲派故事中找到，講述了聰明的傻瓜穆拉·納斯魯丁 （Mulla Nasruddin） 的故事，他正在街上尋找丟失的鑰匙，這時一位友好的鄰居停下來幫助他。他們都跪在地上尋找了很長一段時間。鄰居很沮喪，問納斯魯丁他到底在哪里丟失了鑰匙，以便他們可以追溯他的腳步。納斯魯丁回應說，他丟失了房子里的鑰匙。

“那我們?yōu)槭裁匆诮稚险宜?，”鄰居一臉困惑地問道?/p>

“這很簡單，”納斯魯丁愉快地回答?！敖稚系墓獗任液诎档姆孔永镞€多！”

從研究小組的角度來看，正在進行的心血管細胞療法試驗可能大致相同——方便。通過導管將再生細胞注射到心臟中比另一種方法侵入性更小——通過手術(shù)植入支架，將細胞保留在體內(nèi)，這可能更持久。通過識別具有最強再生能力的 ASC 來進一步完善該技術(shù)還需要更多的工作。

患有慢性病的患者對學術(shù)醫(yī)學的幻滅，成為掠奪性虐待的完美受害者

一些研究人員希望當前試驗的粗略方法能夠非常成功，以至于不需要預先完成更細致入微的工作。但如果試驗失敗，那么對ASCs的再生機制進行詳細研究將是取得成果的唯一途徑：如何識別最有效的ASCs？如何將細胞輸送到心臟中最需要它們的目標區(qū)域？如何確保它們被保留并整合到組織中，以便它們能夠持續(xù)釋放正確的蛋白質(zhì)？通過這種靶向治療，人們應該能夠挽救大部分在心臟血流被切斷后有死亡風險的組織。

但是，盡管需要研究，但人們急于使用——不僅是為了進行臨床研究，還是為了向患者推銷未經(jīng)證實的療法。我看到過許多網(wǎng)站，宣傳吸脂“干細胞”可以治療甚至治愈心臟、肺和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。然而，沒有提到吸脂材料是多種細胞類型的復雜集合體這一事實。沒有用于細胞分離和表征的標準化方案，因此并不總是清楚哪些細胞被輸回患者體內(nèi)。其中一些細胞制劑甚至會引起炎癥或疤痕，這些過程對剛剛心臟病發(fā)作的心臟非常有害?；加新圆〔W術(shù)醫(yī)學必須提供的療法感到幻滅的患者成為這種掠奪性虐待的完美受害者。

具有諷刺意味的是，這些診所在處理和表征他們注射給患者的細胞上花費的精力越少，他們就越有可能逃脫懲罰。美國食品和藥物管理局 （FDA） 對使用自己的細胞進行治療給予豁免，只要修改不超過輕微，并且在同一過程中重新注射細胞。如果診所提出對患者進行吸脂術(shù)，提取細胞并立即將它們注入心臟或肺部，它也許可以向 FDA 申請豁免。

在我們的脂肪中發(fā)現(xiàn)再生細胞打開了新的大門。作為成體干細胞，它們可以轉(zhuǎn)化為骨骼和軟骨等組織，并可能為慢性關(guān)節(jié)疼痛等衰弱性疾病提供長期尋求的緩解。作為基質(zhì)細胞，它們能夠構(gòu)建和再生血管，并可以為數(shù)百萬因重要器官血流不暢而受影響的患者提供緩解。隨著科學家們開始從頭開始設(shè)計心臟、肺、胰腺和肝臟等器官，他們意識到確保新設(shè)計器官的血液供應至關(guān)重要。來自脂肪的細胞生長血管的能力可能使它們成為未來器官工程的核心參與者。

發(fā)現(xiàn)人類脂肪的再生能力也引出了一個更大的問題：我們體內(nèi)還有多少治療潛力，等待未來的科學家發(fā)現(xiàn)？干細胞研究和再生醫(yī)學為人類提供了前所未有的機會，以實現(xiàn)人類對恢復活力和長壽的古老追求。但就像我們的前輩——幾個世紀前那些用死者的脂肪摩擦病人四肢的醫(yī)生——我們可能會被虛假的希望和炒作所誘惑。干細胞生物學遇到的挫折不止于此，通常是因為它激發(fā)了超過科學能力的夢想和承諾。然而，在這些夢想和遠大抱負的推動下，人們應該能夠克服障礙，背棄虛假科學，并設(shè)計即將到來的變革性醫(yī)學。

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