達(dá)利雷生，改善日間功能，改善夜間睡眠！

目前，全球成年人失眠患病率達(dá)16.2%[1]。失眠不僅是“癥狀”，也是“疾病”。2025年9月，在第十七屆中國(guó)睡眠研究會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)上，山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院唐吉友教授圍繞“重塑睡眠晝夜平衡體系，失眠管理新方向”展開專題報(bào)告。會(huì)后，醫(yī)學(xué)界特邀達(dá)利雷生中國(guó)Ⅲ期研究PI唐吉友教授圍繞失眠診療及臨床研究展開深度探討。

圖 唐吉友教授作專題匯報(bào)

改善日間功能：失眠治療重要目標(biāo)之一

失眠障礙的診斷：需同時(shí)具備夜間睡眠問(wèn)題和日間功能損害兩方面的表現(xiàn)。具體包括入睡困難（成人入睡潛伏期超過(guò)30 min）、睡眠維持障礙（整夜覺(jué)醒次數(shù)≥2次）、早醒、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時(shí)間減少（通常少于6.5 h），癥狀每周至少出現(xiàn)3次，并且必須伴有日間功能障礙或日間的痛苦體驗(yàn)。以上情況每周出現(xiàn)3次以上，并持續(xù)一個(gè)月或三個(gè)月以上，可診斷為短期或慢性失眠障礙[2]。

日間功能損害：國(guó)際睡眠障礙分類第3版（ICSD-3）[3]和精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版（DSM-5）[4]均明確將日間癥狀列為失眠障礙診斷的必要條件之一。日間功能損害通常呈現(xiàn)為嗜睡、疲勞、情緒障礙、軀體不適與認(rèn)知障礙等多種形式，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。鑒于此，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南與共識(shí)[5-7]均明確指出，改善日間功能是失眠治療的重要目標(biāo)之一。

雙食欲素受體拮抗劑達(dá)利雷生：改善睡眠與日間功能的循證證據(jù)

▌靶向食欲素：破解失眠的過(guò)度覺(jué)醒機(jī)制

人們對(duì)食欲素的研究始于20多年前，最初發(fā)現(xiàn)其與攝食行為存在關(guān)聯(lián)。隨著研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)食欲素還具有調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒的作用。食欲素分為食欲素A（OX-A）和食欲素B（OX-B），二者通過(guò)與食欲素1受體（OX1R）、食欲素2受體（OX2R）結(jié)合來(lái)促進(jìn)和維持覺(jué)醒狀態(tài)。而失眠患者常存在食欲素系統(tǒng)功能過(guò)度活躍，參與大腦過(guò)度覺(jué)醒的形成。

非傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜促眠：達(dá)利雷生作為一種雙食欲素受體拮抗劑（DORAs），能高親和力結(jié)合這兩種受體，有效阻斷食欲素通路，抑制過(guò)度覺(jué)醒狀態(tài)，從而促進(jìn)自然睡眠啟動(dòng)并改善睡眠維持。這種機(jī)制區(qū)別于傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜安眠藥的廣泛神經(jīng)抑制，能夠在誘導(dǎo)睡眠的同時(shí)最大程度保護(hù)自然睡眠結(jié)構(gòu)[8-9]。

▌療效與安全性證據(jù)充分

達(dá)利雷生的核心作用特點(diǎn)在于降低夜間覺(jué)醒次數(shù)與覺(jué)醒時(shí)間，同時(shí)改善日間功能，這一優(yōu)勢(shì)在多項(xiàng)臨床研究中得到充分驗(yàn)證。

“每天多睡一小時(shí)，每周睡眠多一天”：國(guó)際Ⅲ期臨床研究[10]顯示，接受達(dá)利雷生50mg治療的患者，在1個(gè)月和第3個(gè)月時(shí)，睡眠后覺(jué)醒時(shí)間（WASO）較安慰劑組分別減少22.8分鐘和18.3分鐘；持續(xù)睡眠潛伏期（LPS）分別縮短11.4分鐘和11.7分鐘；患者自我報(bào)告總睡眠時(shí)間（sTST）分別增加43.6分鐘和57.5分鐘。

“長(zhǎng)期治療有保障“：在其拓展研究[11]中，達(dá)利雷生的長(zhǎng)期療效得到進(jìn)一步驗(yàn)證。治療12周、24周和36周時(shí)，達(dá)利雷生25mg和50mg劑量組的sTST較基線變化均大于安慰劑組，其中50mg組效果最為顯著，較安慰劑組分別多出20.4分鐘、15.8分鐘和17.8分鐘，為長(zhǎng)期治療失眠障礙提供了有力支撐。

“睡的安心”：安全性方面，達(dá)利雷生治療期不良事件（TEAEs）的總發(fā)生率在各組間相似（35%~40%），且91.2%為輕度/中度；嚴(yán)重不良事件（SAEs）發(fā)生率均低于5.5%。尤為關(guān)鍵的是，達(dá)利雷生未引起次日嗜睡，停藥后未觀察到戒斷相關(guān)癥狀或反跳性失眠。跌倒、頭痛、嗜睡、疲勞等不良事件發(fā)生率均較低，充分體現(xiàn)了其在日間安全性方面的優(yōu)勢(shì)。

▌從即時(shí)獲益到長(zhǎng)期維持：達(dá)利雷生有實(shí)證

在達(dá)利雷生的另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[12]中，創(chuàng)新性地采用失眠日間癥狀及影響問(wèn)卷（IDSIQ）[13]評(píng)估日間功能。該量表是首個(gè)經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局指南開發(fā)驗(yàn)證的患者自評(píng)工具，包含14個(gè)問(wèn)題，聚焦警覺(jué)/認(rèn)知、情緒、嗜睡三個(gè)關(guān)鍵域，評(píng)分越高提示日間功能損傷越嚴(yán)重，其中總分減少17分、情緒域減少9分、嗜睡域和警覺(jué)/認(rèn)知域各減少4分即具有臨床意義。

研究顯示，達(dá)利雷生50mg治療失眠患者3個(gè)月可顯著改善IDSIQ總分及各領(lǐng)域評(píng)分，且具有臨床意義（嗜睡域和情緒域），這種治療獲益從第1周即開始顯現(xiàn)。在12周時(shí)，嗜睡域、情緒域、警覺(jué)/認(rèn)知域及總分較安慰劑組均有顯著下降[12]。其擴(kuò)展研究進(jìn)一步證實(shí)，達(dá)利雷生50mg治療1年，仍可持續(xù)顯著改善IDSIQ總分及各領(lǐng)域評(píng)分，且維持臨床意義上的獲益[14]。

結(jié)語(yǔ)

達(dá)利雷生作為新型雙食欲素受體拮抗劑，憑借其精準(zhǔn)靶向機(jī)制，有效抑制過(guò)度覺(jué)醒，不僅能顯著縮短入睡時(shí)間、減少夜間覺(jué)醒、延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間，而且能快速、持久地減少日間功能的損傷，改善嗜睡、情緒及認(rèn)知障礙等日間核心癥狀，實(shí)現(xiàn)全天候的癥狀緩解。尤為重要的是，達(dá)利雷生展現(xiàn)出優(yōu)異的安全性與耐受性，有效避免了傳統(tǒng)藥物常見的次日殘留效應(yīng)、戒斷反應(yīng)等治療困境，為長(zhǎng)期疾病管理提供了可靠保障。

專家簡(jiǎn)介

唐吉友 教授

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

• 神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師，睡眠障礙專業(yè)帶頭人
  

• 醫(yī)學(xué)博士（英國(guó)Warwick University）
  

• 山東大學(xué)、山東第一醫(yī)科大學(xué)碩士/博士研究生導(dǎo)師
  

• 中國(guó)睡眠研究會(huì)常務(wù)理事
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組委員
  

• 山東省神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員
  

• 睡眠障礙與認(rèn)知功能臨床和機(jī)制研究；orexin與發(fā)作性睡病的研究；主持國(guó)家自然基金和山東省科技重點(diǎn)項(xiàng)目，獲得山東省醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。參與編寫第二版《睡眠醫(yī)學(xué)》和《中國(guó)發(fā)作性睡病診斷與治療指南》等多個(gè)睡眠相關(guān)專家共識(shí)和指南的編寫。

參考文獻(xiàn)：

[1]Benjafield AV, Sert Kuniyoshi FH, Malhotra A, et al. Sleep Med Rev. 2025;82:102121.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組. 中國(guó)成人失眠診斷與治療指南（2023版）. 中華神經(jīng)科雜志，2024，57(06):560-584.

[3]American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders[M]. 3rd ed: Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2014 .

[4]Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR).

[5]中國(guó)睡眠研究會(huì). 中國(guó)失眠障礙診斷和治療指南（第2版）. 人民衛(wèi)生出版社.

[6]Rosenberg RP, et al. Prim Care Companion CNS Disord. 2023;25(1):22nr03385.

[7]Sue Wilson, et al. J Psychopharmacol. 2019 Aug;33(8):923-947.

[8]Roecker AJ, Cox CD, Coleman PJ. Orexin Receptor Antagonists: New Therapeutic Agents for the Treatment of Insomnia. J Med Chem. 2016;59(2):504-530.

[9]Han Y, Yuan K, Zheng Y, Lu L. Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders. Neurosci Bull. 2020;36(4):432-448.

[10]Emmanuel Mignot, et al. Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):125-139.

[11]Dieter Kunz, et al. CNS Drugs. 2023 Jan;37(1):93-106.

[12]Mignot E, et al. Lancet Neurol 2022;21:125–39

[13]Hudgens S, et al. Patient 2021;14:249–68; 2. Mignot E, et al. Lancet Neurol 2022;21:125–39

[14]Kunz D, et al. CNS Drugs 2023;37:93–106.

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